Klozapin

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• Klozapin är ett atypiskt (andra generationens) antipsykotikum av dibensodiazepintyp och det enda läkemedlet med dokumenterad effekt vid Terapiresistent schizofreni.
• Var det första “atypiska” preparatet — drogs tillfälligt tillbaka på 1970-talet efter dödsfall i Agranulocytos, men återinfördes med obligatorisk blodkontroll.
• Kraftigt underanvänt trots överlägsen effekt — en klassisk klinisk paradox.

Verkningsmekanism

• Låg och snabbt dissocierande affinitet för D2-receptorer i kombination med hög affinitet för 5-HT2A, D4, muskarina M1–M4, α1- och α2-adrenerga samt H1-receptorer.
• Den låga D2-ockupansen (~40–60 %) förklarar varför klozapin praktiskt taget inte ger EPS eller Tardiv dyskinesi och inte höjer Prolaktin.
• Preferentiell effekt på det mesolimbiska framför det nigrostriatala systemet.
• Effekten vid terapiresistens är inte helt förklarad — glutamaterga (NMDA-modulerande) mekanismer diskuteras.

Indikationer

• Terapiresistent schizofreni — otillräcklig effekt av ≥2 antipsykotika i adekvat dos och duration, varav minst ett atypiskt.
• Intolerans mot EPS/tardiv dyskinesi av andra antipsykotika.
• Psykos vid Parkinsons sjukdom (i låg dos — motoriskt skonsamt).
• Minskar suicidalitet vid schizofreni/schizoaffektiv sjukdom — den enda antipsykotikan med denna evidens (InterSePT).

Dosering

• Startas mycket långsamt: 12,5 mg dag 1, ökning med 25–50 mg/dygn till måldos 300–450 mg/dygn (upp till 900 mg).
• Uppehåll >48 timmar ⟶ omtitrering från början (risk för svår hypotension/sedering).
• Plasmakoncentrationsbestämning: terapeutiskt intervall ~350–600 nmol/l (ca 350 ng/ml).
• Effekten kan dröja 6–12 månader — ha tålamod före terapisviktbedömning.

Biverkningar

• Agranulocytos/svår neutropeni (~0,8 %) — högst risk de första 18 veckorna; kräver obligatorisk LPK/neutrofilkontroll varje vecka i 18 veckor, sedan månadsvis livslångt. Sätt ut vid ANC <1,5 (varning) och <1,0 (stopp).
• Myokardit — särskilt vecka 2–4, presenterar sig med Feber, Palpitationer, Dyspné, Bröstsmärta; följ CRP och Troponin. Senare risk för Kardiomyopati.
• Kramper — dosberoende, >600 mg/dygn; ev. tillägg av Valproat.
• Hypersalivation (paradoxal, M4-medierad) — mycket vanlig och socialt besvärande.
• Metabola biverkningar: kraftig viktuppgång, Diabetes mellitus typ 2, Dyslipidemi — bland de värsta i klassen.
• Ortostatisk hypotension, sedering, Takykardi.
• Svår Obstipation/paralytisk ileus — underskattad och en vanlig dödsorsak; profylaktisk laxering rekommenderas. Se Tarmobstruktion.
• Malignt neuroleptikasyndrom är sällsynt.

Interaktioner

• Metaboliseras främst via CYP1A2: rökning inducerar enzymet — rökstopp kan fördubbla plasmanivån och ge intoxikation. Fluvoxamin och Ciprofloxacin hämmar kraftigt.
• Additiv benmärgshämning med Karbamazepin (kombination undviks) och cytostatika.
• Additiv sedering med Bensodiazepiner — risk för andningsdepression vid snabb upptitrering.

Klinisk pärla

Feber under de första 4–8 veckorna med klozapin är alltid en akut situation — ta LPK/neutrofiler (agranulocytos) OCH CRP/troponin/EKG (myokardit) innan du avfärdar det som en vanlig infektion.

Tenta-fokus

Klozapin = terapiresistent schizofreni + minskad suicidrisk + inga EPS, men priset är agranulocytos, myokardit, kramper, metabola effekter och obstipation samt obligatorisk blodmonitorering. Kom ihåg CYP1A2-interaktionen med rökning.

Indikationer, verkningsmekanism & kontraindikationer

Aspekt	Innehåll
Indikationer	Terapiresistent schizofreni; minskar suicidalitet.
Verkningsmekanism	Atypiskt antipsykotikum — svag D2- och potent 5-HT2A-antagonism m.fl.
Kontraindikationer	Tidigare agranulocytos/klozapinorsakad neutropeni, benmärgssvikt, paralytisk ileus.
Försiktighet / biverkningar	Agranulocytos (obligatorisk regelbunden blodkontroll!), myokardit, kramper, förstoppning (ileusrisk), sedation, metabola effekter, hypersalivation.

Kopplingar

• Schizofreni — huvudindikationen
• Agranulocytos — den historiskt avgörande biverkan
• Palpitationer — tidigt tecken på myokardit
• Tarmobstruktion — allvarlig gastrointestinal komplikation
• Antipsykotika — läkemedelsgruppen