Dopaminreceptorer

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• Dopaminreceptorer är G-proteinkopplade receptorer (GPCR) som förmedlar effekterna av signalsubstansen Dopamin.
• Fem subtyper (D1–D5) som delas in i två familjer efter kopplat G-protein och effekt på cAMP.
• Central måltavla för läkemedel vid Parkinsons sjukdom, Schizofreni, Illamående, Hyperprolaktinemi och Hjärtsvikt/Chock.

Indelning

• D1-familjen (D1, D5)
  • Kopplade till Gs → aktiverar Adenylatcyklas → ökat cAMP → Proteinkinas A.
  • Uteslutande postsynaptiska.
  • D1 är den mest uttryckta dopaminreceptorn i hjärnan; finns i striatum (direkta vägen), cortex och njure.
• D2-familjen (D2, D3, D4)
  • Kopplade till Gi/Go → hämmar Adenylatcyklas → minskat cAMP; öppnar även GIRK-kaliumkanaler och hämmar spänningsstyrda kalciumkanaler.
  • Finns både postsynaptiskt och presynaptiskt som autoreceptorer (negativ återkoppling på dopaminfrisättning och -syntes).
  • D2 dominerar i striatum (indirekta vägen) och i hypofysens laktotrofer.

Dopaminerga banor och funktion

• Nigrostriatala (Substantia nigra → striatum): motorisk kontroll. Degeneration → Parkinsons sjukdom. Blockad → Extrapyramidala biverkningar.
• Mesolimbiska (VTA → nucleus accumbens): belöning, motivation. Överaktivitet → positiva symtom vid Schizofreni; central i Beroende.
• Mesokortikala (VTA → prefrontalcortex): kognition, exekutiv funktion. Underaktivitet → negativa och kognitiva symtom vid Schizofreni.
• Tuberoinfundibulära (hypotalamus → hypofys): Dopamin hämmar tonisk Prolaktinfrisättning. Blockad → Hyperprolaktinemi med Galaktorré, Amenorré, Gynekomasti och sexuell dysfunktion.
• Kemoreceptortriggerzonen (area postrema, utanför Blod-hjärnbarriären): D2-aktivering utlöser Illamående.
• Perifert: D1 i njurartärer ger vasodilatation och natriures.

Farmakologi — agonister

• Levodopa (dopaminprekursor) med Karbidopa/Benserazid vid Parkinsons sjukdom.
• D2/D3-agonister: Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin, Apomorfin.
• Bromokriptin och Kabergolin (D2-agonister) vid Prolaktinom och Hyperprolaktinemi.
• Dopamin intravenöst: dosberoende effekt — låg dos D1 (njurkärl), medelhög beta-1 (inotropi), hög alfa-1 (vasokonstriktion).

Farmakologi — antagonister

• Typiska Antipsykotika (Haloperidol, Perfenazin): starka D2-antagonister. Effekt kräver cirka 60–70 % D2-ockupans; över 80 % ger Extrapyramidala biverkningar.
• Atypiska Antipsykotika (Olanzapin, Risperidon, Klozapin, Quetiapin): kombinerad D2- och 5-HT2A-antagonism, lägre EPS-risk. Klozapin har låg D2-affinitet och snabb dissociation.
• Partiella agonister: Aripiprazol — “dopaminstabiliserare”, dämpar i mesolimbiska banan men bevarar tonus i nigrostriatala.
• Antiemetika: Metoklopramid och Domperidon (D2-antagonister i CTZ). Domperidon passerar inte Blod-hjärnbarriären och ger därför inte EPS — men kan ge QT-förlängning.

Biverkningar av D2-blockad

• Extrapyramidala biverkningar: akut dystoni (timmar–dygn), akatisi, parkinsonism (veckor), Tardiv dyskinesi (månader–år, ofta irreversibel).
• Hyperprolaktinemi via tuberoinfundibulär blockad.
• Malignt neuroleptikasyndrom: hypertermi, muskelrigiditet, autonom instabilitet, förhöjt CK — livshotande.

Tenta-fokus

D1 = Gs = ökat cAMP; D2 = Gi = minskat cAMP. Alla antipsykotikas antipsykotiska effekt går via D2-blockad i mesolimbiska banan, medan biverkningarna kommer av samma blockad i nigrostriatala (EPS) och tuberoinfundibulära (prolaktin) banorna. Detta förklarar hela biverkningsprofilen.

Klinisk pärla

Metoklopramid hos ung kvinna kan ge akut dystoni (blickkramp, torticollis) inom timmar — behandlas med Biperiden eller Antihistamin intravenöst. Effekten är dramatisk och snabb, men fenomenet feltolkas ofta som psykogent.

Kopplingar

• Dopamin — liganden
• G-proteinkopplade receptorer — receptorfamiljen
• Beta-arrestin — reglerar receptordesensitisering och partiskt signalerande
• Parkinsons sjukdom — dopaminbrist
• Schizofreni — dopaminhypotesen
• Antipsykotika — D2-antagonister