G-proteinkopplade receptorer
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- Den största receptorfamiljen i människans genom (cirka 800 gener) och måltavla för ungefär en tredjedel av alla godkända läkemedel.
- Sjutransmembrana receptorer som vid ligandbindning ändrar konformation och aktiverar ett heterotrimert G-protein (alfa, beta, gamma).
- Kallas även 7TM-receptorer eller metabotropa receptorer – till skillnad från jonotropa receptorer som är jonkanaler i sig.
Varför är det viktigt / Mekanism
Aktiveringscykeln: liganden binder, receptorn fungerar som GEF (guanine nucleotide exchange factor) och byter GDP mot GTP på alfa-subenheten. Alfa-GTP och betagamma dissocierar och verkar var för sig. Alfa-subenhetens egen GTPas-aktivitet hydrolyserar GTP till GDP, varpå komplexet återförenas – en inbyggd avstängning.
| G-protein | Effektor | Andra budbärare | Exempel på receptor |
|---|---|---|---|
| Gs | Aktiverar adenylatcyklas | cAMP upp, PKA | Beta-adrenerg, Glukagon, TSH, histamin H2 |
| Gi | Hämmar adenylatcyklas | cAMP ned | Alfa2-adrenerg, muskarin M2, Opioider (my), D2 |
| Gq | Aktiverar fosfolipas C | IP3 + DAG, kalcium upp, PKC | Alfa1-adrenerg, muskarin M1/M3, Angiotensin II AT1, H1 |
| G12/13 | Rho-GEF | Cytoskelett | Trombin PAR |
Minnesregel för adrenerga och muskarina: qissqiq – alfa1 = q, alfa2 = i, beta1/2/3 = s; M1 = q, M2 = i, M3 = q.
Desensitisering: GRK fosforylerar den aktiverade receptorn, Beta-arrestin binder, kopplar bort G-proteinet och driver internalisering. Detta förklarar Tolerans vid kontinuerlig agonistexponering – till exempel takyfylaxi för nitrater och beta2-agonister.
Klinisk relevans & Diagnostik
| Klinisk situation | Mekanism |
|---|---|
| Kolera | Toxinet ADP-ribosylerar Gs-alfa – permanent på, massiv cAMP-driven kloridsekretion |
| Kikhosta | Toxinet ADP-ribosylerar Gi-alfa – permanent av, också ökat cAMP |
| Pseudohypoparatyreoidism typ 1a | Förlust av Gs-alfa (GNAS) – PTH-resistens trots högt PTH |
| McCune-Albrights syndrom | Aktiverande GNAS-mutation i mosaik – café-au-lait, fibrös dysplasi, pubertas praecox |
| Nefrogen diabetes insipidus, ärftlig | Mutation i V2-receptorn (Gs-kopplad) |
| Retinitis pigmentosa | Mutation i rodopsin, en GPCR med transducin som G-protein |
| Graves sjukdom | Autoantikropp som agonist på TSH-receptorn |
Terapeutiska begrepp: en partiell agonist ger submaximalt svar även vid full receptorockupation (Buprenorfin); en invers agonist sänker aktiviteten under baslinjen hos receptorer med konstitutiv aktivitet (många antihistaminer och betablockerare); en allosterisk modulator binder utanför ortostera sätet.
Tenta-fokus
Kolera- och pertussistoxin ger båda ökat cAMP men på motsatt sätt: kolera låser Gs i påslaget läge, pertussis låser Gi i avstängt läge. Effekten på cAMP blir densamma, men mekanismen är spegelvänd – en klassisk fällfråga.
Klinisk pärla
Betagamma-subenheten är inte bara en passiv partner. Den öppnar GIRK-kaliumkanaler i hjärtat, vilket är exakt hur muskarin M2-stimulering via vagus bromsar sinusknutan.
Klinisk pärla
Kontinuerlig, jämn agonistexponering ger desensitisering; intermittent ger det inte. Det är därför nitratbehandling kräver ett nitratfritt intervall varje dygn för att behålla effekten.
Kopplingar
Relaterat: Signaltransduktion, cAMP, Adrenerga receptorer, Muskarinreceptor, Kalcium, Opioider, Beta-arrestin, Basvetenskap 5 Moment 1