Signaltransduktion
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- Processen där en extracellulär signal omvandlas till ett intracellulärt svar – från receptorbindning till förändrad enzymaktivitet, genuttryck eller cellform.
- Kännetecknas av amplifiering (en ligand ger tusentals andra budbärarmolekyler), integration (flera signaler vägs samman) och avstängning (varje steg har en broms).
- Nästan all farmakologi och en stor del av all cancerbiologi handlar i grunden om denna process.
Varför är det viktigt / Mekanism
| Receptorklass | Exempel | Signalväg | Tidsskala |
|---|---|---|---|
| Jonotrop (ligandstyrd jonkanal) | Nikotinreceptor, GABA-A, NMDA-receptor, 5-HT3 | Direkt jonflöde | Millisekunder |
| GPCR | Adrenerga, muskarina, opioid | cAMP, IP3/DAG, kalcium | Sekunder |
| Enzymkopplad – tyrosinkinas | Insulinreceptor, EGFR, VEGFR | RAS–MAPK, PI3K–Akt | Minuter |
| Cytokinreceptor | Interferon, IL-6, Erytropoetin | JAK-STAT | Minuter |
| TNF- och TLR-familjen | TNF-alfa, TLR | NF-kappaB | Minuter till timmar |
| Intracellulär (kärnreceptor) | Glukokortikoider, tyroxin, steroider | Direkt transkription | Timmar |
| Guanylatcyklaskopplad | Kväveoxid, ANP | cGMP, PKG | Sekunder |
De två stora tillväxtvägarna nedströms tyrosinkinaser:
| Väg | Kaskad | Huvudeffekt | Bromsprotein |
|---|---|---|---|
| RAS–MAPK | RAS – RAF – MEK – ERK | Proliferation | NF1 |
| PI3K–Akt–mTOR | PI3K – PIP3 – Akt – mTOR | Överlevnad, tillväxt, metabolism | PTEN |
Avstängningsmekanismer: GTPasaktivitet, fosfataser, Beta-arrestin, SOCS-proteiner, receptorinternalisering och nedbrytning. Förlust av en broms är lika onkogent som vinst av en gaspedal – jämför aktiverande KRAS-mutation med förlust av PTEN.
Klinisk relevans & Diagnostik
| Sjukdom | Defekt i signaltransduktion |
|---|---|
| Kolorektal cancer, Pankreascancer | Aktiverande KRAS – gör anti-EGFR-behandling verkningslös |
| Malignt melanom | BRAF V600E – behandlas med vemurafenib + MEK-hämmare |
| Kronisk myeloisk leukemi | BCR-ABL, konstitutivt tyrosinkinas – Imatinib |
| Typ 2-diabetes | Insulinresistens på postreceptornivå (IRS-serinfosforylering) |
| Polycytemia vera | JAK2 V617F |
| Neurofibromatos typ 1 | NF1-förlust – ohämmad RAS |
| Tuberös skleros | TSC1/TSC2-förlust – ohämmad mTOR; behandlas med everolimus |
| Akromegali | GNAS-mutation i hypofysadenom |
Konceptet targeted therapy bygger helt på detta: identifiera det muterade steget och blockera just det. Resistens uppstår när tumören aktiverar ett steg nedströms om blockaden – därför kombinerar man BRAF- och MEK-hämmare.
Tenta-fokus
Anti-EGFR-antikroppar (cetuximab, panitumumab) fungerar endast vid KRAS- och NRAS-vildtyp. Om RAS är muterad är signalvägen påslagen nedströms om receptorn och blockad uppströms är meningslös. RAS-testning är obligat före behandling vid kolorektal cancer.
Klinisk pärla
Amplifiering förklarar farmakologisk potens: en enda adrenalinmolekyl kan via Gs, adenylatcyklas och PKA leda till att miljontals glukosmolekyler frisätts från glykogen. Därför räcker nanomolära hormonkoncentrationer.
Klinisk pärla
Steroidhormoner verkar via kärnreceptorer och kräver nysyntes av protein. Det är därför Glukokortikoider har en anslagstid på timmar och aldrig är förstahandsval i en akut anafylaxi – där behövs adrenalinets GPCR-medierade sekundsnabba effekt.
Kopplingar
Relaterat: G-proteinkopplade receptorer, JAK-STAT, NF-kappaB, Onkogen, cAMP, Tyrosinkinas, Receptor, Basvetenskap 5 Moment 1