CuraKI

JAK2 V617F

JAK2 V617F

Kurs: Basvetenskap 5

TypSomatisk drivermutation (punktmutation)
GenJAK2, kromosom 9p24, exon 14
FörändringValin → fenylalanin i kodon 617 (pseudokinasdomänen JH2)
KonsekvensKonstitutivt aktiv JAK-STAT-signalvägen, cytokinoberoende tillväxt
Förekomst>95 % vid Polycytemia vera, ~50–60 % vid ET och PMF

Vad är det?

  • JAK2 V617F är den vanligaste drivermutationen vid Myeloproliferativa neoplasier (MPN) och beskrevs 2005.
  • Mutationen är förvärvad (somatisk) i en hematopoetisk stamcell — inte ärftlig — och ger klonal expansion av myeloisk cellinje.

Molekylär mekanism

  • JAK2 är ett cytoplasmatiskt tyrosinkinas kopplat till receptorerna för Erytropoetin, trombopoetin och G-CSF.
  • Proteinet har en kinasdomän (JH1) och en pseudokinasdomän (JH2) som normalt utövar autoinhibition på JH1.
  • V617F i JH2 upphäver autoinhibitionen → kinaset är konstitutivt aktivt utan ligandbindning → ständig fosforylering av STAT5 och STAT3, samt aktivering av PI3K-Akt och MAPK.
  • Resultat: cytokinoberoende proliferation, hämmad apoptos, EPO-oberoende erytroid koloniväxt in vitro.
  • Allelbörda (VAF) korrelerar med fenotyp: homozygoti (via uniparental disomi på 9p) är vanligare vid PV och myelofibros än vid ET.

Sjukdomsspektrum

SjukdomJAK2 V617F-frekvensKarakteristika
Polycytemia vera>95 %Högt Hb/EVF, lågt EPO, klåda efter varmt bad, splenomegali
Essentiell trombocytemi~55 %Trombocyter >450 × 10⁹/L, trombos- och blödningsrisk
Primär myelofibros~55 %Benmärgsfibros, leukoerytroblastisk bild, tåreformade erytrocyter
Splanknisk ventrombos20–40 %Budd-Chiari eller portavenstrombos hos annars frisk
  • JAK2-negativa fall: leta CALR (exon 9) eller MPL W515 — trion täcker >90 % av MPN.
  • JAK2 exon 12-mutationer ses vid V617F-negativ PV med isolerad erytrocytos.

Diagnostik

  • Analys på perifert blod med allelspecifik PCR eller NGS; känslighet ned till ca 1 % allelbörda.
  • Utredningsgång vid oklar erytrocytos: EVF/Hb → S-EPO (lågt talar för PV) → JAK2 V617F → vid negativitet exon 12 → benmärgsbiopsi.
  • WHO-kriterier för PV: förhöjt Hb/EVF + benmärgspanmyelos + JAK2-mutation (lågt EPO som minorkriterium).

Behandlingskonsekvens

  • Acetylsalicylsyra 75 mg till alla utan kontraindikation — trombos dominerar morbiditet och mortalitet.
  • Venesectio vid PV med mål-EVF <0,45.
  • Cytoreduktion vid högrisk (ålder >60 år eller tidigare trombos): Hydroxiurea i första hand, Interferon alfa till yngre och vid graviditet.
  • Ruxolitinib (JAK1/2-hämmare) vid myelofibros med symtomgivande splenomegali och vid hydroxiurearesistent PV — lindrar symtom men eradikerar inte klonen.

Klinisk pärla

Ung patient med Budd-Chiari eller portavenstrombos utan uppenbar orsak ska JAK2 V617F-testas även vid helt normal blodbild — splenomegali och hemodilution kan maskera erytrocytosen, och MPN är en av de vanligaste bakomliggande orsakerna.

Tenta-fokus

Mutationen sitter i pseudokinasdomänen (JH2) och upphäver autoinhibitionen — det är detta som förklarar konstitutiv aktivering. Kunna trion JAK2/CALR/MPL, och att JAK2 V617F ensamt inte skiljer PV från ET/PMF; fenotypen avgörs av allelbörda och benmärgsmorfologi.

Kopplingar

Graph View

Backlinks