JAK-STAT-signalvägen
Kurs: Basvetenskap 5
| Typ | Intracellulär signaltransduktionsväg |
| Komponenter | JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 + STAT1–6 |
| Ligander | Cytokiner, Interferoner, interleukiner, Erytropoetin, tillväxthormon |
| Särdrag | Ovanligt kort väg — receptor till kärna i tre steg |
| Negativ reglering | SOCS, fosfataser (SHP-1/2), PIAS |
Vad är det?
- JAK-STAT är den huvudsakliga signalvägen för typ I- och typ II-cytokinreceptorer, som saknar egen kinasaktivitet och därför lånar in Januskinaser.
- Namnet Janus syftar på den tvåhövdade romerska guden — kinaset har två kinasliknande domäner (JH1 aktiv kinasdomän, JH2 pseudokinasdomän).
Signalsekvens
- Cytokin binder → receptordimerisering/konformationsändring.
- Receptorassocierade JAK-molekyler kommer nära varandra → transfosforylering och aktivering.
- JAK fosforylerar tyrosinrester på receptorns cytoplasmatiska svans → dockningsplatser skapas.
- STAT binder via sin SH2-domän → fosforyleras på en konserverad tyrosin.
- Fosforylerade STAT dimeriserar via ömsesidig SH2–fosfotyrosin-interaktion.
- Dimeren translokeras till kärnan, binder GAS/ISRE-element och driver transkription.
Kinaser och receptorkopplingar
| Kinas | Receptorer | Dominant STAT | Klinisk koppling |
|---|---|---|---|
| JAK1 | IL-2-familjen, IL-6-familjen, IFN | STAT1, STAT3 | Inflammation, autoimmunitet |
| JAK2 | Erytropoetin, TPO, GH, prolaktin, IL-3/GM-CSF | STAT5 | JAK2 V617F vid MPN |
| JAK3 | Endast receptorer med common gamma chain (γc) | STAT5 | Mutation → SCID |
| TYK2 | IL-12, IL-23, typ I-IFN | STAT4 | Skyddsvarianter mot Psoriasis och IBD |
Negativ reglering
- SOCS-proteiner (särskilt SOCS1/SOCS3) är själva STAT-målgener → klassisk negativ feedback; binder JAK och receptor och riktar dem mot proteasomal nedbrytning.
- Fosfataser SHP-1 och SHP-2 defosforylerar JAK och receptor.
- PIAS blockerar STAT-dimerens DNA-bindning i kärnan.
Klinisk relevans
- Förlust av funktion: JAK3- eller IL2RG-mutation ger X-bunden SCID (T⁻B⁺NK⁻). STAT1-defekt → mykobakteriell och viral känslighet; STAT3-defekt → Hyper-IgE-syndrom med eksem, abscesser och pneumatocelen.
- Gain of function: JAK2 V617F vid Polycytemia vera, Essentiell trombocytemi och Primär myelofibros; STAT3 GOF ger tidig autoimmunitet och lymfoproliferation.
| Läkemedel | Selektivitet | Indikation |
|---|---|---|
| Ruxolitinib | JAK1/JAK2 | Myelofibros, PV, GvHD |
| Tofacitinib | JAK1/JAK3 | Reumatoid artrit, Ulcerös kolit |
| Baricitinib | JAK1/JAK2 | RA, atopiskt eksem, alopecia areata |
| Upadacitinib | JAK1-selektiv | RA, Mb Crohn, atopiskt eksem |
- Klassbiverkningar för JAK-hämmare: Herpes zoster-reaktivering, tuberkulosreaktivering, cytopenier, dyslipidemi, ökad risk för venös tromboembolism samt (hos riskpatienter >65 år) MACE och malignitet.
Klinisk pärla
Alla som ska starta JAK-hämmare bör screenas för latent Tuberkulos och Hepatit B samt vaccineras mot herpes zoster i god tid före behandlingsstart — zosterreaktivering är den vanligaste allvarliga infektionen i klassen.
Tenta-fokus
Vägen har bara tre steg mellan receptor och gen — snabbaste vägen från ytreceptor till transkription. Kunna att JAK3 uteslutande kopplar till gemensam gammakedja, vilket förklarar varför JAK3-brist ger samma SCID-fenotyp som IL2RG-brist. SOCS som feedbackmekanism är återkommande fråga.
Kopplingar
- JAK2 V617F — sjukdomsframkallande gain-of-function-mutation
- Cytokiner — liganderna som initierar signaleringen
- Ruxolitinib — farmakologisk hämmare
- SCID — konsekvens av JAK3-defekt
- Interferoner — signalerar via STAT1/STAT2/IRF9