Ruxolitinib

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• En peroral JAK-hämmare (Janus-kinashämmare) som selektivt hämmar JAK1 och JAK2.
• Var 2011 den första godkända läkemedlet för Myelofibros och ett av de tidigaste exemplen på Målriktad terapi baserad på en definierad signalvägsdefekt.
• Tillhör gruppen “-tinib” — små molekyler som hämmar Tyrosinkinaser.

Verkningsmekanism

• JAK-STAT-signalvägen: cytokinreceptorer utan egen kinasaktivitet (Erytropoetinreceptorn, Trombopoetinreceptorn MPL, G-CSF-R, Interferonreceptorer, många Interleukin-receptorer) är associerade med JAK-kinaser.
• Ligandbindning → receptordimerisering → JAK transfosforylerar varandra och receptorn → STAT-proteiner rekryteras, fosforyleras, dimeriserar och transporteras till kärnan → transkription av gener för proliferation och överlevnad.
• Ruxolitinib är en ATP-kompetitiv hämmare av JAK1/JAK2 → blockerar STAT5-fosforylering → minskad proliferation av den maligna klonen och kraftigt minskad frisättning av proinflammatoriska cytokiner (IL-6, TNF-alfa).
• JAK2 V617F: en punktmutation i pseudokinasdomänen (JH2) som upphäver autoinhibitionen → konstitutivt aktivt JAK2 och ligandoberoende signalering. Finns hos ca 95 % vid Polycytemia vera och 50–60 % vid Essentiell trombocytemi och Myelofibros.
• Viktigt: ruxolitinib hämmar både muterat och vildtyps JAK2 — det är alltså inte mutationsselektivt, vilket förklarar biverkningsprofilen (anemi, trombocytopeni) och att det inte eliminerar den maligna klonen.

Indikationer

• Myelofibros (primär och post-PV/post-ET) — minskar Splenomegali och konstitutionella symtom (nattsvettningar, klåda, viktnedgång, feber) dramatiskt.
• Polycytemia vera vid intolerans eller otillräcklig effekt av Hydroxiurea.
• Graft-versus-host-sjukdom (akut och kronisk, steroidrefraktär) efter Allogen stamcellstransplantation.
• Topikalt (kräm) vid Atopisk dermatit och Vitiligo i vissa länder.
• Prövas vid Hemofagocytisk lymfohistiocytos och Cytokinstorm.

Dosering

• Startdos styrs av trombocytantal (vanligen 15–20 mg x 2 vid TPK > 200); dosjustering vid cytopenier.
• Metaboliseras av CYP3A4 — dosreduktion vid samtidig behandling med potenta hämmare som Ketokonazol eller Ritonavir.
• Får aldrig sättas ut abrupt — risk för ruxolitinib withdrawal syndrome med akut återkomst av splenomegali, cytokinfrisättning och SIRS-liknande bild. Trappa ut.

Biverkningar

• Anemi och Trombocytopeni — dosberoende, direkt on-target-effekt av JAK2-hämning i normal hematopoes.
• Infektioner genom hämmad Interferon- och IL-6-signalering: Herpes zoster (vanligast, överväg vaccination med Shingrix före start), reaktivering av Tuberkulos, Hepatit B, Kryptokockos, Pneumocystis jirovecii, Progressiv multifokal leukoencefalopati.
• Viktuppgång, dyslipidemi.
• Ökad risk för icke-melanom Hudcancer — hudkontroller rekommenderas.
• Klasseffekt för JAK-hämmare (främst studerad för Tofacitinib): ökad risk för Venös tromboembolism och Kardiovaskulära händelser hos riskpatienter.

Klinisk pärla

Ruxolitinib ger snabb symtomlindring och minskad mjältstorlek men förändrar inte sjukdomens naturalförlopp — Allogen stamcellstransplantation är fortfarande enda kurativa behandlingen vid Myelofibros. Behandlingen är alltså palliativ/symtomlindrande, vilket är viktigt i patientkommunikationen.

Tenta-fokus

Screena för latent Tuberkulos och Hepatit B före start, precis som inför TNF-hämmare. Kunna också JAK2 V617F som gemensam drivarmutation för de BCR-ABL-negativa myeloproliferativa neoplasierna — Polycytemia vera, Essentiell trombocytemi och Myelofibros.

Indikationer, verkningsmekanism & kontraindikationer

Aspekt	Innehåll
Indikationer	Myelofibros, polycytemia vera, graft-versus-host-sjukdom.
Verkningsmekanism	JAK1/JAK2-hämmare → blockerar cytokinsignalering.
Kontraindikationer	Graviditet, svår cytopeni.
Försiktighet / biverkningar	Anemi/trombocytopeni, infektioner (herpes zoster, TB); abrupt utsättning → cytokinfrisättning.

Kopplingar

• JAK2 V617F — drivarmutationen bakom indikationen
• JAK-STAT-signalvägen — måltavlan
• Myelofibros — huvudindikationen
• Polycytemia vera — besläktad myeloproliferativ neoplasi
• Målriktad terapi — den farmakologiska principen