JAK-STAT
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- Signalvägen som kopplar cytokinreceptorer utan egen kinasaktivitet till direkt genreglering i kärnan.
- Kortast tänkbara väg från cellyta till DNA: bara två proteinsteg mellan receptorn och transkriptionen.
- Måltavla för en hel modern läkemedelsklass – JAK-hämmarna (“-tinib”).
Varför är det viktigt / Mekanism
| Steg | Skeende |
|---|---|
| 1 | Cytokin binder och dimeriserar receptorn |
| 2 | Receptorassocierade JAK förs samman och transfosforylerar varandra |
| 3 | JAK fosforylerar tyrosinrester på receptorns intracellulära svans |
| 4 | STAT binder via sin SH2-domän till fosfotyrosinet och fosforyleras i sin tur |
| 5 | STAT dimeriserar, vandrar till kärnan och binder DNA |
| 6 | Avstängning via SOCS-proteiner (negativ återkoppling) och fosfataser |
| JAK-familjemedlem | Signalerar för |
|---|---|
| JAK1 | IL-6-familjen, Interferon, gammakedjecytokiner |
| JAK2 | Erytropoetin, Trombopoetin, GM-CSF, tillväxthormon, IL-3 |
| JAK3 | Endast receptorer med gemensam gammakedja (IL-2, 4, 7, 9, 15, 21) |
| TYK2 | IL-12, IL-23, typ I-interferon |
| STAT | Kopplad cytokin | Fenotyp |
|---|---|---|
| STAT1 | Interferon gamma | Antiviralt, Th1-celler |
| STAT4 | IL-12 | Th1 |
| STAT5 | IL-2, EPO, GH | Proliferation, Regulatoriska T-celler |
| STAT6 | IL-4, IL-13 | Th2-celler, IgE-klassbyte |
| STAT3 | IL-6, IL-23, IL-10 | Th17-celler, akutfassvar |
Klinisk relevans & Diagnostik
| Tillstånd | Mekanism |
|---|---|
| Polycytemia vera, Essentiell trombocytos, Myelofibros | JAK2 V617F – konstitutiv aktivering, cytokinoberoende tillväxt |
| SCID, X-bunden och autosomal | Gammakedja eller JAK3-defekt – T-minus, B-plus, NK-minus |
| Hyper-IgE-syndrom (Jobs) | STAT3-förlust – Th17-brist, kalla abscesser, eksem |
| MSMD | STAT1-defekt – mykobakteriell sjukdom |
| Kronisk mukokutan kandidos | STAT1 gain of function |
| Läkemedel | Selektivitet | Indikation |
|---|---|---|
| Ruxolitinib | JAK1/2 | Myelofibros, polycytemia vera, steroidrefraktär Graft-versus-host-sjukdom |
| Tofacitinib | JAK1/3 | Reumatoid artrit, Ulcerös kolit |
| Baricitinib | JAK1/2 | RA, Atopisk dermatit, alopecia areata |
| Upadacitinib | JAK1 | RA, eksem, IBD |
| Deukravacitinib | TYK2 (allosterisk) | Psoriasis |
Tenta-fokus
JAK-hämmare bär en klassvarning för allvarlig infektion (särskilt Herpes zoster), venös tromboembolism, hjärtkärlhändelser och malignitet hos patienter över 65 år eller med riskfaktorer. Screena för latent Tuberkulos och hepatit före start och vaccinera mot bältros.
Klinisk pärla
JAK2 signalerar för EPO, TPO och G-CSF-liknande receptorer. Det är därför JAK2 V617F kan ge tre olika sjukdomsbilder beroende på vilken cellinje som dominerar – och därför JAK2-hämning nästan alltid ger Anemi och Trombocytopeni som dosbegränsande biverkan.
Klinisk pärla
Till skillnad från biologiska läkemedel är JAK-hämmare små molekyler som tas peroralt, har kort halveringstid och kan sättas ut snabbt inför kirurgi eller vid infektion – en praktisk fördel jämfört med antikroppar med veckors halveringstid.
Kopplingar
Relaterat: Cytokin, Interferon, IL-6, Polycytemia vera, SCID, STAT3, Ruxolitinib, Signaltransduktion, Basvetenskap 5 Moment 1