JAK2

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• JAK2 (Janus Kinase 2) är ett cytoplasmatiskt tyrosinkinas som förmedlar signal från cytokinreceptorer utan egen kinasaktivitet – bland annat receptorerna för Erytropoetin, Trombopoetin och G-CSF.
• Mutationen JAK2 V617F är den definierande genetiska förändringen i de Philadelphianegativa myeloproliferativa neoplasierna.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Normalt: cytokin binder receptor → receptorn dimeriserar → JAK2 aktiveras → fosforylerar STAT-proteiner → dessa translokerar till kärnan och driver proliferation och överlevnad (JAK-STAT-vägen).
• V617F är en punktmutation i den autoinhibitoriska pseudokinasdomänen. Kinaset blir konstitutivt aktivt och signalerar utan ligand. Cellen beter sig som om den ständigt stimulerades av erytropoetin och trombopoetin.
• Förekomst:
  • Polycytemia Vera – JAK2 V617F i över 95 %. Nästan patognomont.
  • Essentiell trombocytemi – cirka 50–60 %.
  • Primär myelofibros – cirka 50–60 %.
• JAK2-negativa fall av ET och PMF har oftast mutation i CALR (kalretikulin) eller MPL (trombopoetinreceptorn) – olika gener, samma väg. Det är alltså JAK-STAT-signalering som är den gemensamma patogenetiska nämnaren, inte en enskild gen.
• Att samma mutation kan ge tre olika sjukdomsbilder beror på vilken cellinje som dominerar och på ytterligare genetiska och epigenetiska faktorer, bland annat allelbörda.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Den diagnostiska nyckeln vid polycytemi: förhöjt Hb + lågt EPO + JAK2 V617F = Polycytemia Vera (primär). Förhöjt Hb + högt EPO = sekundär polycytemi (hypoxi, KOL, sömnapné, rökning, EPO-producerande tumör).
• Analyseras med PCR på perifert blod – enkelt och snabbt, ingen benmärgsprovtagning krävs för själva mutationsanalysen.
• Behandling: Venesektio och lågdos ASA vid PV; hydroxyurea vid högriskfall; ruxolitinib (JAK-hämmare) vid myelofibros och vid hydroxyurearesistent PV.
• Den dominerande komplikationen vid alla MPN är trombos – både arteriell och venös, inklusive ovanliga lokalisationer som portavenstrombos och Budd–Chiari.

Tenta-fokus

JAK2 V617F + lågt EPO = Polycytemia Vera. Kunna kontrastera mot sekundär polycytemi med högt EPO. Detta är den vanligaste kliniska frågeställningen kring JAK2.

Klinisk pärla

Trombosrisken vid PV beror inte bara på erytrocytantalet utan också på ökad blodviskositet och aktiverade trombocyter. Det är därför målet för venesektion är EVF under 45 % – en gräns som visats sänka kardiovaskulära händelser i randomiserad studie.

Kopplingar

Relaterat: MPN, Polycytemia Vera, Essentiell trombocytemi, Primär myelofibros, Erytropoetin, Venesektio, 14 Hematoonkologi och Benmärgssjukdom