Tyrosinkinasinhibitor

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Tyrosinkinasinhibitorer (TKI) är småmolekylära läkemedel som blockerar tyrosinkinasers enzymatiska aktivitet, oftast genom att konkurrera med ATP om bindningsstället i kinasdomänen.
• De är den mest utbredda formen av Målstyrd behandling inom onkologin.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Tyrosinkinaser fosforylerar tyrosinrester på målproteiner och startar därmed signalkaskader för proliferation och överlevnad. I cancer är de ofta konstitutivt aktiva genom translokation, mutation eller amplifiering.
• Verkningsmekanism: TKI binder i ATP-fickan och låser kinaset i inaktiv konformation. Signalen bryts, cellen slutar prolifera och genomgår ofta Apoptos.
• Viktiga TKI och deras mål:
  • Imatinib – BCR-ABL1 (KML), C-KIT (GIST), PDGFR.
  • Dasatinib, nilotinib, ponatinib – andra/tredje generationens BCR-ABL1-hämmare.
  • Erlotinib, gefitinib, osimertinib – EGFR vid Lungcancer.
  • Krizotinib, alektinib, lorlatinib – ALK.
  • Sunitinib, sorafenib – multikinashämmare inkl. VEGF-receptor, vid Njurcancer och levercancer.
  • Ruxolitinib – JAK2 vid myelofibros.
  • Ibrutinib – BTK vid KLL och Mantelcellslymfom.
• Skillnad mot monoklonala antikroppar: TKI är småmolekyler, ges peroralt, verkar intracellulärt och kan passera cellmembran (och i vissa fall blod–hjärnbarriären). Antikroppar är stora proteiner, ges parenteralt och kan bara nå extracellulära mål.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Resistens är regel, inte undantag och uppstår genom:
  • Punktmutationer i kinasdomänen som förhindrar läkemedelsbindning (t.ex. T315I för BCR-ABL1, T790M för EGFR).
  • Amplifiering av målgenen.
  • Aktivering av alternativa signalvägar (“bypass”).
  • Ökad efflux via MDR-pumpar.
• Detta är själva skälet till att flera generationer av hämmare utvecklats – varje generation täcker föregående generations resistensmutationer.
• Klasseffekter av biverkningar, förutsägbara från målprofilen: hudutslag och diarré vid EGFR-hämning (EGFR finns i hud och tarm), hypertoni och blödning vid VEGF-hämning, ödem och myelosuppression vid imatinib, QT-förlängning för flera.
• TKI metaboliseras ofta via CYP3A4 – interaktionsrisk med azoler, makrolider, grapefrukt och karbamazepin.

Tenta-fokus

TKI = småmolekyl, peroral, intracellulärt mål. Monoklonal antikropp = protein, parenteral, extracellulärt mål. Denna distinktion efterfrågas ofta, liksom att resistens uppstår via nya kinasdomänmutationer.

Klinisk pärla

Biverkningarna kan nästan alltid härledas från var målmolekylen finns i normal vävnad. EGFR-hämmarens akneiforma utslag är inte en oväntad toxicitet – huden behöver EGFR. Ett utslag är dessutom en positiv prediktor för behandlingssvar.

Kopplingar

Relaterat: Målstyrd behandling, Imatinib, BCR-ABL1, ALK, C-KIT, JAK2, Multidrug resistance