MAPK-vägen
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- MAPK-vägen (mitogen-activated protein kinase), i onkologiskt sammanhang oftast RAS–RAF–MEK–ERK-vägen, är den centrala intracellulära signalvägen som översätter en tillväxtfaktorsignal vid cellytan till proliferation i kärnan.
- Kedjan: Ligand → receptortyrosinkinas (EGFR, HER2, KIT, PDGFR) → GRB2/SOS → RAS (GDP→GTP) → RAF (A/B/C-RAF) → MEK1/2 → ERK1/2 → transkriptionsfaktorer (MYC, FOS, JUN, ELK1) → cyklin D → G1/S-övergången.
Varför är det viktigt / Mekanism
- Vägen är en kinaskaskad, vilket ger signalamplifiering: ett aktiverat receptormolekylpar kan leda till tusentals fosforylerade ERK-molekyler. Det förklarar både potensen och känsligheten för aktiverande mutationer.
- RAS är en G-proteinliknande GTPas-switch. Aktivt när GTP är bundet, inaktivt när GTP hydrolyserats till GDP. Regleringen sker via:
- GEF (SOS) — byter GDP mot GTP, slår på
- GAP (NF1, p120RasGAP) — accelererar hydrolysen, slår av
- Onkogena RAS-mutationer i kodon 12, 13 och 61 förstör GTPas-aktiviteten → RAS fastnar i GTP-bundet, permanent påslaget läge. Se K-RAS.
- Negativ återkoppling finns inbyggd: ERK fosforylerar och hämmar RAF och SOS. Detta är kliniskt viktigt, eftersom MEK-hämning lyfter bort återkopplingen och kan paradoxalt aktivera vägen uppströms — ett av skälen till att BRAF- och MEK-hämmare ges i kombination.
- Parallell väg: PI3K–AKT–mTOR utgår från samma receptorer men styr överlevnad och metabolism snarare än proliferation. Resistens mot MAPK-hämning uppstår ofta genom att tumören skiftar till PI3K-vägen.
Klinisk relevans & Diagnostik
Mutationer i vägen är bland de vanligaste i all cancer, och nivån bestämmer behandlingen:
| Nivå | Vanlig mutation | Tumörtyp | Läkemedelskonsekvens |
|---|---|---|---|
| Receptor | EGFR exon 19 del, L858R | Lungadenokarcinom | EGFR-TKI (osimertinib) |
| Receptor | HER2-amplifiering | Bröst, ventrikel | Trastuzumab |
| Receptor | C-KIT exon 11 | GIST | Imatinib |
| Receptor | ALK-fusion | Lungadenokarcinom | Alektinib |
| RAS | K-RAS G12/G13/Q61 | Kolorektal, pankreas, lunga | Gör EGFR-antikroppar verkningslösa; G12C-hämmare |
| RAF | BRAF V600E | Malignt melanom, tyreoidea, kolon, hårcellsleukemi | BRAF-hämmare (vemurafenib, dabrafenib) + MEK-hämmare |
| GAP | NF1-förlust | Neurofibromatos typ 1 | MEK-hämmare (selumetinib) |
- Principen “mutation nedströms om läkemedlets mål gör läkemedlet verkningslöst” är den viktigaste kliniska slutsatsen av hela vägen. Därför måste RAS-status vara känd innan cetuximab eller panitumumab ges vid kolorektalcancer — en RAS-muterad tumör signalerar oberoende av receptorn ovanför.
- BRAF-hämmare måste kombineras med MEK-hämmare. Två skäl: (1) resistens uppstår snabbt vid monoterapi, och (2) BRAF-hämmare orsakar paradoxal MAPK-aktivering i BRAF-vildtypceller (via RAF-dimerisering), vilket kliniskt ger sekundära skivepitelcancrar och keratoakantom i huden. MEK-hämmaren nedströms blockerar den paradoxala aktiveringen och minskar hudtumörerna — ett vackert exempel på att man kan förutsäga och förhindra en biverkning från mekanismen.
- BRAF-hämmare fungerar inte vid BRAF V600E i kolorektalcancer som monoterapi, till skillnad från i melanom — här krävs trippelkombination med EGFR-antikropp, eftersom kolonceller har en starkare EGFR-medierad återkoppling. Samma mutation, olika vävnad, olika svar: ett argument mot naiv tumöragnostisk behandling.
Klinisk pärla
Testa alltid nedströms innan du behandlar uppströms. En EGFR-antikropp är helt meningslös om RAS är muterad — det är som att stänga av kranen när röret redan läcker längre fram. Detta är den enskilt mest användbara principen i praktisk molekylär onkologi och gäller lika i kolorektalcancer som i melanom.
Tenta-fokus
Kunna kedjan i ordning: ligand → RTK → GRB2/SOS → RAS → RAF → MEK → ERK → MYC/cyklin D. Kunna att RAS-mutationer sitter i kodon 12, 13 och 61 och förstör GTPas-aktiviteten. Kunna att BRAF V600E behandlas med BRAF+MEK-hämmare i kombination och varför.
Kopplingar
- Slutstationen i G1-S-övergången och Cellcykelreglering.
- Onkogenerna i detalj: K-RAS, C-KIT, ALK, HER-2, MYC.
Relaterat: K-RAS, Tillväxtsignalering, G1-S-övergången, HER-2, ALK, C-KIT, Malignt melanom, Målstyrd behandling, Tyrosinkinasinhibitor