K-RAS
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- K-RAS är en av tre RAS-gener (K-, H- och N-RAS) och den absolut vanligaste muterade onkogenen i human cancer.
- Genprodukten är ett membranbundet G-protein som förmedlar signal från aktiverade tillväxtfaktorreceptorer in i cellen.
Varför är det viktigt / Mekanism
- Normalfunktion: receptor aktiveras → RAS byter GDP mot GTP → aktiverar RAF → MEK → ERK (MAPK-vägen) → transkription av proliferationsgener. RAS har inbyggd GTPas-aktivitet och stänger av sig själv genom att hydrolysera GTP till GDP.
- Mutation: punktmutationer i kodon 12, 13 eller 61 förstör GTPas-funktionen. RAS fastnar i GTP-bundet, aktivt läge och signalerar oavbrutet – oberoende av om receptorn stimuleras eller inte.
- Tumörspecifik fördelning:
- Pankreascancer – K-RAS muterat i över 90 % av fallen, en av de tidigaste händelserna.
- Kolorektal cancer – cirka 40 %.
- Icke-småcellig Lungcancer – cirka 25 %.
- I den kolorektala adenom–karcinomsekvensen kommer förändringarna i ordning: APC (adenombildning) → K-RAS (tillväxt av adenomet) → p53 och SMAD4 (malign transformation).
Klinisk relevans & Diagnostik
- Negativ prediktiv markör vid kolorektal cancer: EGFR-antikroppar (cetuximab, panitumumab) verkar genom att blockera receptorn uppströms om RAS. Om RAS är muterat är signalen redan påslagen nedströms och behandlingen är verkningslös. RAS-testning görs därför alltid innan EGFR-hämmare övervägs.
- Detta är ett generellt princip värd att internalisera: en mutation nedströms om läkemedlets angreppspunkt gör läkemedlet meningslöst.
- K-RAS var länge “odruggbart” eftersom proteinet saknar en lämplig bindningsficka. Sedan senare år finns specifika hämmare mot varianten G12C (sotorasib, adagrasib) vid lungcancer.
Tenta-fokus
Klinisk pärla
RAS-status avgör inte bara om EGFR-hämmare fungerar – det förklarar också varför de inte gör det. Att kunna resonera “signalen sitter nedströms om blockaden” är mer användbart än att memorera vilka läkemedel som kräver vilken test.
Kopplingar
Relaterat: RAS, Onkogener, MAPK-vägen, p53, Målstyrd behandling, 13 Cancerpatogenes - Onkogener, Metastasering och Genetik