HER-2

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• HER-2 (ERBB2) är en tillväxtfaktorreceptor med tyrosinkinasaktivitet i EGFR-familjen, kodad av en gen på kromosom 17.
• Den är prototypen för en onkogen som aktiveras genom amplifiering – fler genkopior ger fler receptorer på cellytan.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Normalt binder receptorn tillväxtfaktor, dimeriserar, autofosforylerar sig och aktiverar nedströms RAS–MAPK och PI3K–AKT. Följden är proliferation och överlevnadssignalering.
• HER-2 saknar en känd egen ligand och signalerar genom att heterodimerisera med andra EGFR-familjemedlemmar. Vid stark amplifiering sker dimerisering spontant, utan ligand – receptorn är konstitutivt aktiv.
• HER-2-amplifiering ses i cirka 15–20 % av Bröstcancer, och även i en del ventrikelcancrar.
• Biologisk konsekvens: HER-2-positiv bröstcancer är mer högproliferativ och hade före riktad behandling betydligt sämre prognos.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Diagnostik i två steg: först IHC för proteinuttryck (graderas 0, 1+, 2+, 3+). Vid 2+ (osäkert) görs FISH eller SISH för att räkna genkopior. 3+ eller amplifiering vid FISH = HER-2-positiv.
• Behandling: Trastuzumab (monoklonal antikropp mot HER-2), pertuzumab, samt antikropp–läkemedelskonjugatet trastuzumab emtansin/deruxtekan.
• Kardiotoxicitet är den viktigaste biverkan – HER-2 uttrycks även i kardiomyocyter, så Ejektionsfraktion måste följas med Ekokardiografi under behandlingen. Till skillnad från antracyklinskada är trastuzumabinducerad dysfunktion oftast reversibel.
• Bröstcancer klassificeras rutinmässigt efter tre receptorer: ER, progesteronreceptor och HER-2. Negativ för alla tre = trippelnegativ, saknar riktad behandling.

Tenta-fokus

HER-2 aktiveras genom amplifiering, inte punktmutation eller translokation. Detta ställs ofta mot RAS (punktmutation) och BCR-ABL1 (translokation) – tre olika aktiveringsmekanismer, tre olika onkogener.

Klinisk pärla

Trastuzumab är skolexemplet på att biverkningar kan förutsägas från mekanismen. Läkemedlet är inte “hjärttoxiskt” av en slump – det blockerar en receptor som hjärtmuskelcellen behöver för sin överlevnadssignalering.

Kopplingar

Relaterat: Onkogener, Bröstcancer, Trastuzumab, IHC, FISH, Målstyrd behandling, 13 Cancerpatogenes - Onkogener, Metastasering och Genetik