CuraKI

Immunterapi

Immunterapi

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

  • Behandling som verkar genom att aktivera eller modifiera patientens eget immunförsvar mot tumören, i stället för att direkt döda tumörcellen som cytostatika gör.
  • Den fjärde behandlingspelaren vid cancer, vid sidan av kirurgi, strålbehandling och cytostatika — och den som förändrat prognosen mest dramatiskt vid vissa diagnoser sedan 2011.

Varför är det viktigt / Mekanism

Cancerimmunitetens cykel

  1. Tumörcellen dör → antigener frisätts
  2. Dendritiska celler tar upp och presenterar antigenet på MHC klass I och II
  3. T-celler aktiveras i lymfknutan (signal 1 + kostimulering)
  4. Effektor-T-celler migrerar till tumören
  5. De infiltrerar tumörvävnaden
  6. TCR känner igen antigenet på tumörcellen
  7. Tumörcellen dödas → nya antigener frisätts → cykeln startar om

Varje steg kan blockeras av tumören — och varje typ av immunterapi angriper ett specifikt steg.

Immunoediting — de tre E:na

Tenta-fokus

Elimination → Equilibrium → Escape är den grundläggande modellen för tumörimmunologi.

  • Elimination: immunsystemet upptäcker och förstör transformerade celler kontinuerligt (immunövervakning).
  • Equilibrium: tumören hålls i schack men elimineras inte; en darwinistisk selektion pågår där immunsystemet dödar de mest immunogena klonerna.
  • Escape: de kvarvarande, minst immunogena klonerna växer ut.

Poängen är att immunsystemet formar tumören — den tumör som blir kliniskt synlig är per definition den som redan överlistat immunförsvaret. Det förklarar också varför immunterapi inte “bara” behöver aktivera immunsystemet, utan måste bryta specifika undanflyktsmekanismer.

Huvudtyperna

1. Checkpoint-hämmare

  • Anti-CTLA-4 (ipilimumab): CTLA4 konkurrerar med CD28 om B7 och dämpar T-cellsaktivering i lymfknutan — alltså tidigt i cykeln, i primingfasen.
  • Anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) och anti-PD-L1 (atezolizumab, durvalumab): PD-1/PD-L1-interaktionen hämmar T-cellen i tumörvävnaden — alltså sent, i effektorfasen.
  • Godkända vid melanom, icke-småcellig lungcancer, njurcancer, urotelial cancer, huvud-halscancer, Hodgkinlymfom, MSI-höga tumörer m.fl.

Klinisk pärla

CTLA-4- och PD-1-hämmare verkar på olika platser i olika faser — därför är kombinationen synergistisk men också betydligt mer toxisk. Ipilimumab + nivolumab vid melanom ger högre svarsfrekvens och bättre långtidsöverlevnad än endera ensamt, men grad 3–4-biverkningar ökar från ~15 % till över 55 %. Det är ett rent uttryck för mekanismen: två oberoende bromsar tas bort samtidigt.

2. Adoptiv cellterapi

  • CAR-T-celler: patientens T-celler skördas, gensmodifieras ex vivo med en kimär antigenreceptor som kombinerar antikroppens antigenbindande del med T-cellens signaldomäner (CD3ζ + kostimulerande 4-1BB eller CD28), expanderas och återinfunderas.
  • Riktade mot CD19 (B-cellslymfom, Akut lymfatisk leukemi) eller BCMA (Myelom).
  • CAR-T känner igen antigenet oberoende av MHC — vilket kringgår tumörens vanligaste immunflyktsmekanism (MHC-nedreglering).
  • TIL-terapi (tumörinfiltrerande lymfocyter) och TCR-modifierade T-celler är besläktade strategier.

Tenta-fokus

Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) är CAR-T-behandlingens karakteristiska toxicitet: feber, hypotoni, hypoxi, multiorgansvikt, drivet av massiv IL-6-frisättning från aktiverade makrofager. Behandlas med Tocilizumab (anti-IL-6-receptor) och vid behov Glukokortikoider.

ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) ger konfusion, afasi, kramper och hjärnödem. Här fungerar inte tocilizumab (passerar inte blod-hjärnbarriären väl) — kortikosteroider är förstahandsval. Att kunna skilja på vilken toxicitet som behandlas med vad är en klassisk tentafråga.

3. Monoklonala antikroppar

  • Direkt riktade: rituximab (CD20), trastuzumab (HER-2), cetuximab (EGFR). Verkar genom receptorblockad, ADCC (antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet via NK-celler) och komplementaktivering.
  • Bispecifika antikroppar: blinatumomab binder CD19 på tumörcellen och CD3 på T-cellen samtidigt → tvingar fram en immunologisk synaps.
  • Antikroppsläkemedelskonjugat (ADC): trastuzumab-emtansin, brentuximab-vedotin — antikroppen som transportör av cellgift.

4. Cytokiner och vacciner

  • Interferon-α och IL-2 (högdos) — historiskt viktiga vid melanom och njurcancer, med kurativ potential hos ett fåtal men svår toxicitet. Nu i stort ersatta.
  • BCG intravesikalt vid ytlig blåscancer — en av de äldsta immunterapierna och fortfarande standard.
  • Cancervacciner: sipuleucel-T (prostatacancer), och nu individualiserade mRNA-neoantigenvacciner i kliniska studier.
  • Onkolytiska virus: talimogen laherparepvek (T-VEC) vid melanom.

Klinisk relevans

Immunrelaterade biverkningar (irAE)

Tenta-fokus

Immunterapins biverkningar är autoimmuna, inte toxiska — de kan drabba i princip vilket organ som helst: kolit, hepatit, pneumonit, dermatit, tyreoidit och hypofysit, Diabetes mellitus typ 1, nefrit, myokardit, myosit, neuropati.

Behandlingen är Glukokortikoider i hög dos (prednisolon 1–2 mg/kg), vid steroidrefraktäritet infliximab (dock inte vid hepatit — då mykofenolat). Detta är motsatsen till hur man handlägger cytostatikabiverkningar och kräver ett helt annat tankesätt.

Endokrina biverkningar är ofta permanenta — hypofysit och tyreoidit läker sällan ut, och patienten behöver livslång substitution även om immunterapin avslutas. Steroider hjälper inte mot själva bortfallet.

Klinisk pärla

Att utveckla en immunrelaterad biverkan är associerat med bättre tumörsvar — det är ett tecken på att immunsystemet faktiskt aktiverats. Vitiligo hos melanompatienter under anti-PD-1 är ett särskilt tydligt exempel: T-cellerna angriper melanocytantigener både i tumören och i frisk hud. Biverkan och effekt är alltså två uttryck för samma mekanism, vilket är en principiellt annorlunda situation än vid cytostatika.

Responsmönster

  • Pseudoprogression: tumören ser större ut på första kontrollen på grund av immuncellsinfiltration och ödem, innan den krymper. Därför används iRECIST i stället för vanliga RECIST-kriterier — man bekräftar progression med en ny undersökning efter 4–8 veckor innan behandlingen avbryts.
  • Hyperprogression: en liten andel patienter (särskilt äldre, MDM2-amplifierade) får paradoxalt accelererad tillväxt.
  • Fördröjt men durabelt svar: kurvorna för överlevnad planar ut i en svans av långtidsöverlevare — något cytostatika i princip aldrig ger vid metastaserad sjukdom.

Prediktiva markörer

  • PD-L1-uttryck (imperfekt — både falskt positiva och negativa).
  • MSI-hög / dMMR — tumöragnostisk indikation.
  • Hög Tumörmutationsbörda (TMB) → fler neoantigener.
  • CD8-infiltration och den “heta” fenotypen (se Tumörmikromiljö).

Kopplingar

Relaterat: Checkpoint-hämmare, PD-L1, CTLA4, MSI, Malignt melanom

Graph View

Backlinks