CuraKI

MSI

MSI

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

  • Mikrosatellitinstabilitet — ett molekylärt fenotypmått på att tumörens mismatch repair-system (MMR) är defekt.
  • Mikrosatelliter är korta repetitiva DNA-sekvenser (t.ex. (CA)ₙ eller (A)ₙ) som förekommer i tusental i genomet. De är särskilt utsatta för replikationsglidning (“slippage”), där polymeraset hoppar över eller lägger till en repetition.
  • Ett fungerande MMR-system rättar dessa fel. När MMR fallerar ackumuleras längdförändringar → mikrosatelliternas längd blir instabil och varierar mellan tumör och normalvävnad.

Varför är det viktigt / Mekanism

Mismatch repair

  • Fyra huvudproteiner arbetar i par: MLH1–PMS2 och MSH2–MSH6.
  • MSH2/MSH6 känner igen felparningen; MLH1/PMS2 rekryteras och koordinerar excision och nysyntes.

Tenta-fokus

Vid immunhistokemi förloras proteinerna parvis — och riktningen är asymmetrisk. MLH1 och MSH2 är de “dominanta” partnerna: om MLH1 förloras destabiliseras och försvinner även PMS2; om MSH2 förloras försvinner även MSH6. Men det omvända gäller inte — isolerad förlust av PMS2 eller MSH6 förekommer (de dominanta partnerna kan para ihop sig med andra proteiner och överlever).

Praktiskt: förlust av MLH1 + PMS2 är det vanligaste mönstret och beror oftast på sporadisk promotorhypermetylering, inte ärftlighet. Förlust av MSH2 + MSH6 talar starkt för Lynchs syndrom.

Konsekvens: hypermutation

  • MSI-höga tumörer ackumulerar 10–100 gånger fler mutationer än MMR-intakta tumörer.
  • Mutationer i kodande mikrosatelliter ger frameshift → trunkerade proteiner i gener som TGFβRII, BAX, IGF2R.
  • Den höga Tumörmutationsbördan genererar många neoantigener — muterade peptider som immunsystemet kan känna igen som främmande.

Klinisk pärla

MSI-höga tumörer är immunologiskt “heta” och svarar utmärkt på Checkpoint-hämmare. Det är därför pembrolizumab år 2017 blev det första läkemedlet någonsin som godkändes utifrån en biomarkör i stället för utifrån tumörens organursprung — en så kallad tumöragnostisk indikation. En MSI-hög tumör behandlas likadant oavsett om den sitter i tarm, livmoder, magsäck eller pankreas. Detta var ett paradigmskifte i hur onkologiska läkemedel godkänns.

Klinisk relevans & Diagnostik

Förekomst

TumörMSI-H-frekvens
Endometriecancer~30 %
Kolorektalcancer~15 % (varav 3 % Lynch, 12 % sporadisk)
Ventrikelcancer~10–20 %
Ovarial-, urotelial-, prostatacancer1–5 %

Sporadisk vs ärftlig — den avgörande utredningen

  • Sporadisk MSI (~80 % av MSI-fallen): MLH1-promotorhypermetylering, ofta i kombination med BRAF V600E. Typiskt hos äldre kvinnor, högersidig kolontumör, mucinös histologi, kraftig lymfocytinfiltration.
  • Lynchs syndrom (Hereditär non-polypös kolorektalcancer, HNPCC): germline-mutation i MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 eller EPCAM. Autosomalt dominant.

Tenta-fokus

Utredningsalgoritmen vid MSI-hög kolorektalcancer måste kunnas:

  1. IHC visar MLH1/PMS2-förlust → testa BRAF V600E och MLH1-promotormetylering.
  2. BRAF-mutation positiv eller metylering påvisad → sporadisk, ingen ärftlighetsutredning behövs.
  3. BRAF vildtyp och ometylerad promotor → misstänk Lynch → germline-sekvensering.
  4. MSH2/MSH6- eller isolerad PMS2/MSH6-förlust → gå direkt till germline-testning (BRAF-testet gäller bara MLH1-förlust).

Notera att BRAF-testet är enkelriktat: BRAF-mutation talar emot Lynch, men BRAF-vildtyp bevisar inte Lynch.

Lynchs syndrom

  • Livstidsrisk: kolorektalcancer 50–80 %, endometriecancer 40–60 %, samt ökad risk för ovarial-, ventrikel-, urotelial-, pankreas-, gallvägs- och hudcancer (Muir-Torre-varianten med talgkörteltumörer).
  • Amsterdam II- och Bethesda-kriterierna är kliniska urvalsverktyg, men modern praxis är universell MMR/MSI-screening av alla kolorektal- och endometriecancrar oavsett ålder och släkthistoria — kriterierna missar för många fall.
  • Uppföljning: koloskopi vartannat år från 20–25 års ålder; gynekologisk kontroll och riskreducerande hysterektomi diskuteras.
  • Acetylsalicylsyra har i CAPP2-studien visats minska cancerincidensen vid Lynch.

Prognostisk och prediktiv betydelse

Tenta-fokus

MSI-status vid kolorektalcancer ger tre skilda budskap:

  1. Prognostiskt gynnsamt i stadium II — MSI-höga tumörer metastaserar mer sällan.
  2. Prediktivt negativt för 5-FU — adjuvant fluorouracil ger ingen nytta, och kan i vissa analyser till och med vara skadlig, vid MSI-hög stadium II-sjukdom. Därför avstår man ofta från adjuvant behandling här.
  3. Prediktivt starkt positivt för Checkpoint-hämmare vid metastaserad sjukdom (KEYNOTE-177: pembrolizumab överlägset kemoterapi i första linjen).

Att en och samma markör pekar åt olika håll för olika behandlingar är precis den sortens resonemang som efterfrågas.

Metodik

  • PCR-baserad MSI-analys med en panel av fem markörer (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, MONO-27): instabilitet i ≥2 = MSI-H, i 1 = MSI-L, i 0 = MSS.
  • Immunhistokemi för de fyra MMR-proteinen — enklare, billigare, och pekar dessutom direkt ut vilken gen som är drabbad. De två metoderna överensstämmer i >90 %.
  • NGS-paneler ger MSI-status, Tumörmutationsbörda och drivermutationer i samma analys och tar över alltmer.

Klinisk pärla

MSI-analys är samtidigt en cancerdiagnostik, en behandlingsprediktion och en ärftlighetsutredning. Ett enda test på tumörvävnaden kan leda till att patientens syskon och barn kallas till genetisk vägledning och livslång koloskopiövervakning. Få analyser i patologin har så bred konsekvens — och det är därför universell screening införts trots kostnaden.

Kopplingar

Relaterat: Lynchs syndrom, Checkpoint-hämmare, BRAF, MGMT

Graph View

Backlinks