CuraKI

BRAF

BRAF

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

  • En protoonkogen som kodar för B-Raf, ett serin/treoninkinas i MAPK-signalvägen (RAS → RAF → MEK → ERK).
  • Muterad i ett stort antal tumörer, i särklass mest känd genom V600E-mutationen vid Malignt melanom.

Varför är det viktigt / Mekanism

MAPK-vägen

  1. En tillväxtfaktor binder sin receptortyrosinkinas (t.ex. EGFR) → dimerisering och autofosforylering.
  2. Adaptorproteiner (GRB2, SOS) aktiverar RAS genom att byta GDP mot GTP.
  3. RAS-GTP rekryterar och aktiverar RAF (A-Raf, B-Raf, C-Raf).
  4. RAF fosforylerar MEK1/2 → MEK fosforylerar ERK1/2.
  5. ERK translokeras till kärnan → aktiverar transkriptionsfaktorer (MYC, ELK1, cyklin D1) → proliferation.

V600E-mutationen

  • En punktmutation där valin ersätts av glutamat i position 600 (T1799A i DNA).
  • Den negativa laddningen härmar den fosforylering som normalt aktiverar kinaset → konstitutivt aktivt B-Raf, med 500-faldigt ökad kinasaktivitet.
  • Signalen går nu oberoende av RAS och av tillväxtfaktorer — cellen har kopplat bort sin egen tillväxtbroms.
  • Detta motsvarar direkt Cancerns kännetecken “självförsörjande tillväxtsignalering”.

Tenta-fokus

BRAF och RAS-mutationer är i regel ömsesidigt uteslutande i samma tumör. Eftersom de ligger i samma linjära signalväg ger den andra mutationen ingen ytterligare fördel — vägen är redan maximalt aktiverad. Denna princip om mutuell exklusivitet gäller generellt för gener i samma väg (KRAS/NRAS/BRAF vid kolorektalcancer, EGFR/ALK/KRAS vid lungcancer) och används praktiskt vid molekylär diagnostik: hittar man den ena behöver man inte leta efter den andra.

Förekomst

TumörBRAF-mutation
Malignt melanom40–60 % (V600E dominerar)
Papillär tyreoideacancer40–60 %
Hårcellsleukemi~100 % — patognomont
Kolorektalcancer5–10 % — dålig prognos
Serös ovarialcancer (låggradig), gliom, Neuroendokrina tumörerVarierande

Klinisk relevans & Diagnostik

Melanom

  • BRAF-hämmare (vemurafenib, dabrafenib, enkorafenib) ger dramatiska men ofta kortvariga svar — mediantid till progression 6–8 månader vid monoterapi.
  • Kombination med MEK-hämmare (trametinib, kobimetinib, binimetinib) är standard: bättre effekt, längre duration och paradoxalt nog färre hudbiverkningar.

Klinisk pärla

“Paradoxal MAPK-aktivering” förklarar både en biverkning och en behandlingsstrategi. BRAF-hämmare binder till B-Raf, men i celler med vildtyps-BRAF och aktivt RAS driver bindningen istället dimerisering med C-Raf → ökad ERK-signalering. Kliniskt syns detta som att patienter utvecklar keratoakantom och skivepitelcancer i huden under BRAF-hämmarbehandling, ofta i solskadad hud där RAS-mutationer redan finns.

Att lägga till en MEK-hämmare nedströms blockerar signalen oavsett var den kommer ifrån — och därför minskar hudtumörerna trots att man lagt till ytterligare ett läkemedel. Detta är ett av farmakologins finaste exempel på att man löser en biverkan genom att lägga till, inte dra ifrån.

Tenta-fokus

BRAF-hämmare fungerar inte vid BRAF-muterad Kolorektalcancer som monoterapi — svarsfrekvensen är bara ~5 %, mot ~50 % vid melanom, trots identisk mutation. Orsaken är feedbackaktivering av EGFR: kolorektala celler uttrycker mycket EGFR, och när ERK-signalen slås ut släpper den negativa feedbacken på receptorn → RAS-CRAF återaktiverar vägen inom timmar. Melanocyter uttrycker lite EGFR och saknar denna räddningsväg.

Lösningen (BEACON-studien) är trippelblockad: BRAF-hämmare + MEK-hämmare + anti-EGFR (cetuximab). Samma mutation, samma läkemedel, helt olika utfall beroende på vävnadskontext — kanske det viktigaste enskilda konceptet inom precisionsonkologin.

Resistensmekanismer

  • Nästan alla patienter progredierar. Vanliga mekanismer: BRAF-amplifiering, alternativa splicevarianter, sekundära NRAS- eller MEK-mutationer, uppreglering av receptortyrosinkinaser (PDGFRβ, IGF-1R), och aktivering av PI3K/AKT som parallell väg.
  • Nästan all resistens innebär reaktivering av MAPK-vägen — vilket är argumentet för vertikal dubbelblockad från början.

Diagnostik

  • Molekylär analys (PCR, NGS) på tumörvävnad; VE1-immunhistokemi kan detektera V600E-proteinet direkt.
  • Vid melanom görs BRAF-analys på metastasvävnad inför behandlingsval; mutationsstatus kan skilja mellan primärtumör och metastas.
  • Vid Kolorektalcancer ingår BRAF i standardpanelen tillsammans med KRAS, NRAS och MSI — dels för behandlingsval, dels eftersom BRAF V600E i en MSI-hög tumör i praktiken utesluter Lynchs syndrom och istället talar för sporadisk MLH1-promotorhypermetylering.

Klinisk pärla

BRAF-hämmare vs immunterapi vid melanom illustrerar två olika behandlingsfilosofier. Riktad terapi ger snabbt och nästan säkert svar men nästan alltid resistens — bra vid hög tumörbörda och behov av snabb effekt. Checkpoint-hämmare ger långsammare och mindre frekvent svar, men de som svarar kan ha durabel remission i många år. Valet i första linjen styrs av tumörbörda, LDH, symtombelastning och hur bråttom det är — inte enbart av mutationsstatus.

Kopplingar

Relaterat: MSI, Checkpoint-hämmare, Målriktad terapi, Cytostatikaresistens

Graph View

Backlinks