RAS-MAPK-signalering

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Den kanoniska tillväxtfaktorsignalvägen: Receptortyrosinkinas → GRB2/SOS → RAS → RAF → MEK → ERK → transkription.
• RAS är ett litet G-protein som fungerar som en molekylär strömbrytare: aktivt när det binder GTP, inaktivt när GTP hydrolyserats till GDP.
• Tre humana RAS-gener: KRAS, NRAS, HRAS. De är inte utbytbara – de har olika vävnadsuttryck och olika tumörspektrum.

Mekanism

• Ligand binder receptorn → dimerisering → autofosforylering → adapterproteinet GRB2 binder fosfotyrosin → drar med sig SOS (ett GEF, guanine nucleotide exchange factor) → SOS byter GDP mot GTP på RAS.
• RAS-GTP rekryterar RAF till membranet → RAF dimeriserar och aktiveras → fosforylerar MEK1/2 → MEK fosforylerar ERK1/2 → ERK translokerar till kärnan och aktiverar MYC, ELK1, cyklin D1.
• Avstängningen sker genom RAS egen GTPas-aktivitet, kraftigt accelererad av GAP-proteiner (GTPase-activating proteins) som neurofibromin (NF1) och p120GAP.

Tenta-fokus

Onkogena RAS-mutationer sitter nästan alltid i kodon 12, 13 eller 61. Det är ingen slump: dessa aminosyror utgör den katalytiska ficka som behövs för GTP-hydrolys. Mutationen förstör inte GTP-bindningen – den förstör avstängningen. RAS fastnar i GTP-bundet läge och signalerar konstitutivt. Detta är också varför RAS-mutationer och NF1-förlust är funktionellt ekvivalenta (och ömsesidigt uteslutande i tumörer): båda tar bort GTP-hydrolysen, ena genom att förstöra enzymet, andra genom att ta bort acceleratorn.

Mutationer och tumörtyper

Gen	Vanligast i	Kommentar
KRAS	Pankreascancer (>90 %), Kolorektalcancer (~40 %), lungadenocarcinom (~30 %)	G12C, G12D, G12V vanligast
NRAS	Malignt melanom, AML	Ofta Q61
HRAS	Blås- och huvud-halscancer	Ovanligare
BRAF	Melanom (V600E ~50 %), Papillär tyreoideacancer, hårcellsleukemi	Nedströms RAS
NF1-förlust	Neurofibromatos typ 1, glioblastom, melanom	Förlust av GAP

Terapeutiska konsekvenser

• Anti-EGFR-antikroppar (Cetuximab, panitumumab) vid kolorektalcancer fungerar bara vid RAS-vildtyp. Vid KRAS- eller NRAS-mutation är signalvägen redan påslagen nedströms receptorn – att blockera receptorn gör ingenting.
• BRAF-hämmare (vemurafenib, dabrafenib) vid BRAF V600E-muterat melanom.
• MEK-hämmare (trametinib, kobimetinib) ges i kombination med BRAF-hämmare, både för effekt och för att minska hudtoxicitet.
• KRAS G12C-hämmare (sotorasib, adagrasib) – först godkända 2021, efter fyrtio år av “undruggable RAS”. De binder kovalent till den cystein som mutationen skapar, i den GDP-bundna formen.

Klinisk pärla

Att KRAS G12C till slut gick att drugga bygger på en subtil detalj: G12C-muterat RAS har kvar en viss residual GTP-hydrolys, så en del av proteinet passerar genom GDP-läget. Hämmaren binder bara den formen och fångar proteinet där. Det förklarar också varför G12D och G12V var mycket svårare – utan en reaktiv cystein och utan lika mycket GDP-passage finns varken kemiskt handtag eller tidsfönster. Läxan: “undruggable” betyder ofta bara att man ännu inte hittat rätt konformationstillstånd.

Paradoxal aktivering

• BRAF-hämmare av första generationen ger paradoxal ERK-aktivering i celler med vildtyps-BRAF men aktiverat RAS. Läkemedlet binder ena monomeren i en RAF-dimer och aktiverar allosteriskt den andra.
• Kliniskt: patienter på vemurafenib utvecklar Keratoakantom och kutana skivepitelcancrar, ofta med RAS-mutation i huden. Tillägg av MEK-hämmare nedströms undertrycker detta nästan helt.

Tenta-fokus

BRAF-hämmare får aldrig ges vid BRAF-vildtyp tumör – de kan då accelerera tillväxten via paradoxal aktivering. Det är ett av få exempel i onkologin där ett målriktat läkemedel givet till fel patientgrupp inte bara är verkningslöst utan direkt skadligt. Molekylär testning före behandling är därför inte en formalitet utan en säkerhetsåtgärd.

Kopplingar

Relaterat: BRAF, NF1, Legius syndrom, PI3K, Onkogener, Cetuximab, Kolorektalcancer, Malignt melanom