PI3K
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- Fosfatidylinositol-3-kinas — ett lipidkinas som fosforylerar PIP₂ till PIP₃ i plasmamembranet.
- Nav i signalvägen PI3K–AKT–mTOR, en av de två stora tillväxtvägarna nedströms om receptortyrosinkinaser (den andra är RAS–MAPK).
Mekanism
- Aktiveras av RTK (EGFR, HER2, IGF1R, Insulinreceptorn) och av RAS direkt.
- PIP₃ rekryterar AKT och PDK1 till membranet → AKT fosforyleras och aktiveras.
- AKT-effekter: aktiverar mTORC1 (via hämning av TSC1/2) → proteinsyntes och tillväxt; hämmar FOXO och BAD → antiapoptos; hämmar GSK3; ökar GLUT4-translokation.
- PTEN defosforylerar PIP₃ tillbaka till PIP₂ och är vägens huvudbroms.
Tenta-fokus
PI3K-vägen är samtidigt insulinets metabola signalväg och cancerns tillväxtsignalväg — samma molekyler, två sammanhang. Det förklarar direkt varför PI3K-hämmare och mTOR-hämmare orsakar Hyperglykemi som klassbiverkning: man blockerar oavsiktligt insulinsignaleringen i muskel och fettväv. Att en biverkan är förutsägbar ur målmolekylens normalfysiologi är samma princip som vid Bevacizumab och VEGF.
Onkogena förändringar
- PIK3CA (kodar p110α) — en av de vanligaste muterade onkogenerna över huvud taget; ca 30–40 % av hormonreceptorpositiv bröstcancer, vanlig i Kolorektalcancer, Endometriecancer, huvud-halscancer. Hotspots i helikal (E542K, E545K) och kinasdomän (H1047R).
- PTEN-förlust — tumörsuppressor; Prostatacancer, Glioblastom, endometriecancer; Cowdens syndrom i germline.
- AKT1 E17K, mTOR-aktiverande mutationer, TSC1/TSC2-förlust (Tuberös skleros).
Terapi
| Läkemedel | Mål | Indikation |
|---|---|---|
| Alpelisib | p110α-selektiv | PIK3CA-muterad HR+/HER2− bröstcancer |
| Capivasertib | AKT | HR+ bröstcancer med PI3K/AKT/PTEN-förändring |
| Everolimus | mTORC1 | Bröstcancer, Njurcancer, NET, TSC |
| Idelalisib | p110δ | KLL, Follikulärt lymfom |
| Sirolimus | mTORC1 | Immunsuppression, TSC, kärlmalformationer |
Klinisk pärla
Isoformselektivitet avgör toxicitetsprofilen. p110α sitter i insulinsignalering → alpelisib ger hyperglykemi hos ca 60 % och kräver ofta Metformin parallellt. p110δ sitter i lymfocyter → idelalisib ger autoimmun kolit, transaminasstegring och pneumonit. Samma enzymfamilj, helt olika kliniska problem, och skillnaden är enbart vilken vävnad som uttrycker vilken isoform.
Resistens och kombinationer
- PI3K-vägen är den vanligaste resistensmekanismen mot HER2-riktad behandling, endokrin terapi och EGFR-hämmare.
- mTORC1-hämning lyfter en negativ återkoppling på IRS-1 → paradoxal AKT-aktivering, vilket är skälet till att rena rapalogs har begränsad effekt och till att man utvecklat mTORC1/2-dubbelhämmare.
Tenta-fokus
Att vägen är starkt återkopplad är det som gör den svårdrogad, till skillnad från BCR-ABL eller BRAF där en enda hämmare ger dramatisk effekt. Kombinationen av (1) feedbackslingor som återaktiverar AKT, (2) parallell RAS-MAPK-signalering som tar över, och (3) att målet delas med normal insulinfysiologi ger en smal terapeutisk bredd. Detta är standardexemplet på skillnaden mellan onkogenberoende (“oncogene addiction”) och en väg som bara är bidragande.
Kopplingar
Relaterat: mTOR, PTEN, AKT, RAS-MAPK-signalering, Alpelisib, Onkogen