AKT
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- Ett serin/treoninkinas, även kallat proteinkinas B (PKB), som är den centrala noden nedströms PI3K.
- Tre isoformer: AKT1 (överlevnad och tillväxt), AKT2 (metabolism, dominerar i insulinkänsliga vävnader), AKT3 (hjärna).
Aktivering – kräver två fosforyleringar
- PI3K omvandlar PIP₂ till PIP₃ i membranet.
- AKT:s PH-domän binder PIP₃ och drar proteinet till membranet – aktiveringen är alltså i första hand en lokaliseringshändelse.
- PDK1 fosforylerar Thr308 i aktiveringsloopen.
- mTORC2 fosforylerar Ser473 i hydrofoba motivet.
- Båda krävs för full aktivitet. PTEN defosforylerar PIP₃ tillbaka till PIP₂ och är därför den enda snabba avstängningsmekanismen.
Tenta-fokus
AKT aktiveras inte av att ett annat kinas “sätter på” det, utan av att lipidprodukten PIP₃ flyttar det till rätt plats. Detta förklarar varför PTEN-förlust är funktionellt likvärdig med PI3K-aktiverande mutation: båda höjer PIP₃-nivån, båda drar AKT till membranet. Det förklarar också varför PTEN är en av de vanligaste tumörsuppressorförlusterna över huvud taget – den utgör hela bromsen på en av cellens starkaste överlevnadsvägar.
Substrat och effekter
| Substrat | Effekt av AKT-fosforylering | Konsekvens |
|---|---|---|
| TSC2 | Hämmas | mTORC1 aktiveras → tillväxt, proteinsyntes |
| GSK3β | Hämmas | Glykogensyntes ökar, cyklin D stabiliseras |
| FOXO | Utestängs från kärnan | Apoptos- och cellcykelstoppgener tystas |
| BAD | Hämmas | Frisläpper Bcl-xL → antiapoptotiskt |
| MDM2 | Aktiveras | p53 bryts ned |
| AS160 | Hämmas | GLUT4-vesikler går till membranet → glukosupptag |
| eNOS | Aktiveras | NO-produktion, vasodilatation |
Fysiologisk roll – insulinsignalering
- Insulin → insulinreceptor → IRS-1 → PI3K → AKT2 → GLUT4-translokation i muskel och fett, glykogensyntes i lever, hämmad glukoneogenes via FOXO1, ökad lipogenes.
- Kronisk mTORC1-aktivering ger S6K1-medierad negativ återkoppling på IRS-1 – en av mekanismerna bakom insulinresistens vid överflöd.
Klinisk pärla
Att AKT står mitt emellan insulinets metabola program och cancerns tillväxtprogram förutsäger en klinisk konsekvens direkt: alla läkemedel som blockerar PI3K–AKT–mTOR ger hyperglykemi. Det är inte en oväntad biverkan utan mekanismen sedd från andra hållet. Vid alpelisib är hyperglykemi så vanlig att metformin ofta sätts in profylaktiskt, och stigande blodsocker används i praktiken som bevis på att målet är träffat.
Klinisk relevans
- AKT1 E17K – aktiverande mutation i PH-domänen, ses vid bröst-, endometrie- och prostatacancer. Målsökt med kapivasertib (godkänt 2023 vid HR+ bröstcancer med PIK3CA/AKT1/PTEN-förändring).
- PTEN-hamartomsyndrom (Cowdens syndrom) – kiminbaneutation i PTEN med multipla hamartom, bröst-, tyreoidea- och endometriecancer, makrocefali.
- Proteus syndrom – mosaicism för AKT1 E17K, asymmetrisk överväxt.
- CLOVES och relaterade överväxtsyndrom – mosaikmutationer i PIK3CA; behandlas numera med alpelisib.
Tenta-fokus
Att somatisk mosaicism i samma gener som orsakar cancer i stället kan ge överväxtsyndrom är en central princip: utfallet beror på när i utvecklingen mutationen uppstår och i vilken cell. Tidigt i embryogenesen ger den ett segmentellt tillväxtsyndrom, i en vuxen somatisk cell ger den en tumör. Att samma läkemedel (alpelisib) fungerar vid båda är den logiska konsekvensen – man behandlar mekanismen, inte diagnosen.
Kopplingar
Relaterat: PI3K, PTEN, mTOR, Insulin, p53, Onkogener, Tyrosinkinashämmare