Insulinreceptor

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Transmembran receptortyrosinkinas (RTK), heterotetramer α₂β₂
Ligander	Insulin, samt med lägre affinitet IGF-1 och IGF-2
Nyckelsignalvägar	IRS-1 → PI3K → Akt (metabol); Shc → Ras → MAPK (mitogen)
Nyckelfynd	Nedsatt signalering = Insulinresistens, grunden för Typ 2-diabetes
Behandling	Metformin, GLP-1-analog, SGLT2-hämmare, viktnedgång, fysisk aktivitet

Vad är det?

• Insulinreceptorn är en membranbunden receptor med inneboende tyrosinkinasaktivitet som förmedlar Insulins effekter på metabolism och tillväxt.
• Kodas av INSR på kromosom 19p13; uttrycks i praktiskt taget alla celler men tätast i Lever, Skelettmuskulatur och Fettväv.
• Till skillnad från andra RTK är receptorn redan i utgångsläget en kovalent dimer — insulin behöver alltså inte dimerisera den, bara ändra dess konformation.

Struktur

• Heterotetramer: två extracellulära α-subenheter och två transmembrana β-subenheter, sammanhållna av disulfidbryggor.
• α-subenheten innehåller insulinbindande domän och utövar i vila en hämning av β-subenhetens kinasdomän.
• β-subenheten innehåller transmembrandomän, juxtamembrandomän och tyrosinkinasdomän.
• Bildas från en enda proreceptor som klyvs proteolytiskt — analogt med andra polypeptidprekursorer.
• Två splicevarianter: IR-A (exon 11 saknas, fosterliv och tumörer, binder även IGF-2) och IR-B (adult metabolisk vävnad).

Signaltransduktion

• Insulinbindning → konformationsändring → transautofosforylering av tyrosinrester i β-subenheterna.
• Fosforylerad receptor rekryterar och fosforylerar adaptorproteinerna IRS-1 till IRS-4 samt Shc.
• Metabol gren: IRS-1 → PI3K → PIP₃ → PDK1 → Akt (PKB).
  • Akt fosforylerar AS160 → translokation av GLUT4 till plasmamembranet i muskel och fettväv → glukosupptag.
  • Akt hämmar GSK3 → aktivering av glykogensyntas → Glykogenes.
  • Akt fosforylerar och exkluderar FoxO1 från kärnan → hämmad Glukoneogenes i levern.
  • Aktiverar mTORC1 → proteinsyntes; aktiverar fosfodiesteras 3B → sänkt cAMP → hämmad Lipolys.
• Mitogen gren: Shc → Grb2/SOS → Ras → Raf → MEK → MAPK/ERK → celltillväxt och proliferation.
• Nedreglering: receptorn internaliseras via endocytos; PTP1B defosforylerar; SOCS-proteiner och serinfosforylering av IRS-1 dämpar signalen.

Insulinresistens — mekanismer

Mekanism	Konsekvens
Serinfosforylering av IRS-1 (via JNK, IKKβ, PKCθ)	Blockerar tyrosinfosforylering, avbryter signalen
Intramyocellulära lipider (diacylglycerol, ceramider)	Aktiverar PKC, hämmar Akt
Kronisk inflammation (TNF-alfa, IL-6 från visceralt fett)	Inducerar SOCS3, ökar serinkinasaktivitet
Hyperinsulinemi	Nedreglering av receptorantal på cellytan
ER-stress och oxidativ stress	JNK-aktivering

• Notera att den metabola grenen slås ut selektivt medan den mitogena bevaras — “selektiv insulinresistens” förklarar varför hyperinsulinemi driver Dyslipidemi, Hypertoni och tillväxtstimulering.

Klinisk relevans

• Typ 2-diabetes: insulinresistens i muskel, lever och fettväv + progredierande Betacell-svikt.
• Metabola syndromet: bukfetma, hypertriglyceridemi, låg HDL, hypertoni, hyperglykemi.
• Acanthosis nigricans: hyperinsulinemi korsaktiverar IGF-1-receptorer i huden → hyperpigmenterade sammetslena förtjockningar i axiller och nacke — kliniskt tecken på uttalad insulinresistens.
• Donohues syndrom (leprechaunism) och Rabson-Mendenhalls syndrom: bialleliska INSR-mutationer, extrem insulinresistens, tillväxthämning.
• Typ A-insulinresistens: heterozygot receptormutation hos smala unga kvinnor med Hyperandrogenism och oligomenorré.
• Typ B-insulinresistens: autoantikroppar mot insulinreceptorn, ofta vid SLE.
• PCOS — insulinresistens driver ovariell androgenproduktion; Metformin används terapeutiskt.

Klinisk pärla

Muskelkontraktion translokerar GLUT4 till membranet via en AMPK-beroende väg som är helt oberoende av insulinreceptorn. Därför sänker fysisk aktivitet blodsockret även vid uttalad insulinresistens — och därför riskerar insulinbehandlade patienter hypoglykemi timmar efter träning.

Tenta-fokus

GLUT4 är den enda insulinreglerade glukostransportören och finns i skelettmuskel, hjärtmuskel och fettväv. Lever använder GLUT2 och Hjärnan GLUT1/GLUT3 — dessa är insulinoberoende. Det är förklaringen till att hjärnan får glukos även vid insulinbrist, medan muskler svälter vid Typ 1-diabetes.

Kopplingar

• Insulin — liganden
• GLUT4 — den slutliga effektorn för glukosupptag
• Insulinresistens — patologiskt nedsatt receptorsignalering
• Typ 2-diabetes — sjukdomen som följer
• Akt — central kinas i den metabola grenen
• Metformin — förbättrar insulinkänsligheten via AMPK
• Glukoneogenes — hämmas normalt av insulinsignalering
• Metabola syndromet — det kliniska syndromet kring insulinresistens