Betacell

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Den insulinproducerande cellen i Langerhans öar i Pankreas; utgör ~60–70 % av öcellerna och ligger centralt i ön.
• Övriga öceller: alfaceller (Glukagon, ~20 %), deltaceller (Somatostatin), PP-celler (pankreatisk polypeptid) och epsilonceller (ghrelin).

Varför är det viktigt / Mekanism

• Glukosstimulerad insulinfrisättning – hela kedjan:
  1. Glukos tas upp via GLUT2 (hos människa även GLUT1/3), en transportör med hög Km som gör upptaget proportionellt mot blodglukos i fysiologiskt intervall.
  2. Glukokinas (hexokinas IV) fosforylerar glukos. Den har hög Km (~8 mM), hämmas inte av sin produkt och är hastighetsbestämmande – därför kallas den betacellens glukossensor.
  3. Ökad glykolys och oxidation → stigande ATP/ADP-kvot.
  4. ATP stänger den ATP-känsliga kaliumkanalen (Kir6.2 + SUR1) → depolarisation.
  5. Depolarisationen öppnar spänningsstyrda kalciumkanaler → Ca2+-inflöde → exocytos av insulingranula.
• Farmakologin faller direkt ut ur denna kedja: Sulfonylurea och glinider binder SUR1 och stänger kanalen oberoende av glukosnivån – därav Hypoglykemirisken. Diazoxid öppnar kanalen och används vid hyperinsulinism. Aktiverande KATP-mutationer ger Neonatal diabetes; inaktiverande ger kongenital hyperinsulinism.
• Tvåfasig insulinfrisättning: en snabb första fas från redan mognade granula vid membranet, följd av en långsammare andra fas med nybildade granula. Förlust av första fasen är en av de tidigaste mätbara defekterna vid Typ 2-diabetes, långt före förhöjt fasteglukos.
• Inkretineffekten: oralt glukos ger betydligt större insulinsvar än intravenöst med samma glukoskurva, därför att GLP-1 och GIP frisätts från tarmen och potentierar insulinfrisättningen via cAMP. Effekten är glukosberoende – det är därför GLP-1-analoger och DPP-4-hämmare i princip inte ger hypoglykemi.
• Betacellssvikt vid typ 2-diabetes – mekanismer: glukotoxicitet, lipotoxicitet, ö-amyloid (IAPP-aggregat), ER-stress, oxidativ stress och dedifferentiering. Vid diagnos har betacellsmassan ofta minskat ~50 % och funktionen mer än så. Sjukdomens progressiva natur beror på detta, inte på tilltagande insulinresistens, vilket förklarar varför de flesta patienter förr eller senare behöver behandlingsintensifiering.
• Betacellsdestruktion vid Typ 1-diabetes är autoimmun och T-cellsmedierad, med autoantikroppar mot GAD65, IA-2, insulin och ZnT8 som markörer (inte orsak). Symtom uppträder när >80–90 % förlorats.

Klinisk relevans & Diagnostik

• C-peptid frisätts ekvimolärt med insulin men har längre halveringstid och metaboliseras inte av levern first-pass – därför är C-peptid, inte insulin, måttet på endogen betacellsfunktion. Används för att skilja typ 1 från typ 2 och för att avslöja exogen insulintillförsel (insulin högt men C-peptid lågt = tillfört insulin).
• MODY illustrerar betacellsbiologin genetiskt: MODY2 = glukokinasmutation (mild, stabil hyperglykemi, behöver oftast ingen behandling), MODY3 = HNF1A (svarar mycket bra på sulfonylurea), MODY1 = HNF4A. Diagnosen ändrar behandlingen radikalt och bör övervägas vid diabetes hos ung, icke-obes, antikroppsnegativ patient med stark hereditet.
• Insulinom – betacellstumör, ofta liten och benign, ger fasteutlöst hypoglykemi. Diagnos med Whipples triad plus samtidigt förhöjt insulin, C-peptid och proinsulin under svältprovokation, med negativt sulfonylureascreen.
• Terapeutiska försök att bevara eller ersätta betaceller: teplizumab (anti-CD3) som fördröjer typ 1-debut, öcellstransplantation, stamcellsderiverade betaceller.

Klinisk pärla

Att glukokinas har hög Km och saknar produkthämning är inte en detalj utan hela poängen med en glukossensor: enzymet får aldrig mättas eller bromsas inom det fysiologiska intervallet, så flödet genom glykolysen blir en trogen avbildning av blodglukos. Ett vanligt hexokinas med låg Km hade varit mättat redan vid normoglykemi och kunnat rapportera ingenting.

Tenta-fokus

Kunna hela kedjan glukos → GLUT2 → glukokinas → ATP → KATP stängs → depolarisation → Ca2+ → insulinexocytos och kunna placera sulfonylurea (SUR1) och diazoxid i den. Kunna att inkretineffekten är glukosberoende, därav ingen hypoglykemi. Kunna att C-peptid mäter endogen produktion.

Kopplingar

Relaterat: Insulin, GLUT2, Glukokinas, KATP-kanal, Sulfonylurea, GLP-1, C-peptid, Typ 1-diabetes, Typ 2-diabetes, MODY, Insulinom, Antidiabetika, Langerhans öar