MAPK
Kurs: Basvetenskap 5
| Typ | Intracellulär signalkaskad — mitogen-aktiverat proteinkinas |
| Kärnkaskad | RAS → RAF → MEK → ERK |
| Funktion | Proliferation, differentiering, överlevnad, Apoptos |
| Onkogener | KRAS, NRAS, BRAF, EGFR |
| Läkemedel | Vemurafenib, Dabrafenib, Trametinib, Cetuximab, sotorasib |
Vad är det?
- MAPK (mitogen-activated protein kinase) är en evolutionärt bevarad trestegskaskad som översätter signaler från cellytan till förändrad genuttryck i kärnan.
- Grundprincipen: MAP3K → MAP2K → MAPK, där varje steg fosforylerar det nästa. Kaskaden ger både signalförstärkning och möjlighet till finreglering.
- Den mest studerade grenen är RAS–RAF–MEK–ERK, som är dysreglerad i ca 30 % av alla mänskliga cancrar.
Kaskadens steg
- Ligand (EGF, PDGF, FGF) binder till en Receptortyrosinkinas → dimerisering och autofosforylering.
- Adaptorproteinet GRB2 binder fosfotyrosin och rekryterar SOS (GEF, guanine nucleotide exchange factor).
- SOS byter GDP mot GTP på RAS → RAS-GTP är aktivt. RAS är ett litet G-protein med inneboende GTPas-aktivitet, potentierad av GAP (t.ex. neurofibromin).
- RAS-GTP rekryterar RAF (MAP3K: ARAF, BRAF, CRAF) till membranet → dimerisering och aktivering.
- RAF fosforylerar MEK1/2 (MAP2K, dual-specificity kinas).
- MEK fosforylerar ERK1/2 på både treonin och tyrosin i TEY-motivet.
- Aktiverat ERK translokeras till kärnan och fosforylerar transkriptionsfaktorer: MYC, ELK1, FOS, JUN → uttryck av Cyklin D1 → G1/S-övergång i Cellcykeln.
MAPK-familjens grenar
| Gren | MAP3K | MAP2K | MAPK | Stimulus | Effekt |
|---|---|---|---|---|---|
| ERK1/2 | RAF | MEK1/2 | ERK1/2 | Tillväxtfaktorer | Proliferation, differentiering |
| JNK | MEKK1-4, ASK1 | MKK4/7 | JNK1-3 | Stress, cytokiner, UV | Apoptos, inflammation |
| p38 | TAK1, ASK1 | MKK3/6 | p38α-δ | LPS, osmotisk stress, IL-1 | Cytokinproduktion, cellcykelarrest |
| ERK5 | MEKK2/3 | MEK5 | ERK5 | Skjuvkraft, tillväxtfaktorer | Endotelfunktion, överlevnad |
Negativ reglering
- GAP-proteiner (NF1/neurofibromin) accelererar RAS GTP-hydrolys — förlust ger Neurofibromatos typ 1 med konstitutiv MAPK-aktivering.
- DUSP/MKP-fosfataser defosforylerar ERK.
- SPRY (sprouty) och SPRED hämmar uppströms.
- ERK utövar negativ återkoppling på SOS och RAF — förklarar den paradoxala aktivering som ses vid RAF-hämning i RAS-muterade celler.
Onkogen aktivering
| Gen | Mutation | Tumörtyp |
|---|---|---|
| KRAS | G12D, G12C, G12V | Pankreascancer (> 90 %), Kolorektalcancer (~40 %), Lungcancer |
| NRAS | Q61 | Malignt melanom, AML |
| BRAF | V600E | Malignt melanom (~50 %), Papillär tyreoideacancer, Hårcellsleukemi |
| EGFR | Exon 19-deletion, L858R | Icke-småcellig Lungcancer |
| NF1 | Inaktiverande | Neurofibromatos typ 1 |
- RAS-mutationer i kodon 12, 13 och 61 blockerar GTP-hydrolysen → RAS låst i aktivt läge.
- BRAF V600E gör kinaset konstitutivt aktivt som monomer, oberoende av RAS.
- RASopatier: germinala mutationer i kaskaden ger Noonans syndrom, cardiofaciocutant syndrom och Costellos syndrom.
Farmakologisk hämning
- BRAF-hämmare: Vemurafenib, Dabrafenib, enkorafenib — vid BRAF V600E-muterat Malignt melanom.
- MEK-hämmare: Trametinib, kobimetinib, binimetinib — ges i kombination med BRAF-hämmare för att fördröja resistens och minska hudbiverkningar.
- EGFR-hämmare: Cetuximab, Panitumumab (antikroppar) och Erlotinib, osimertinib (tyrosinkinashämmare).
- KRAS G12C-hämmare: sotorasib, adagrasib — första direkta RAS-hämmarna, godkända sedan 2021.
- Resistens uppstår genom NRAS-mutation, RAF-dimerisering, MEK-mutation eller aktivering av parallella vägar (PI3K-AKT-mTOR).
Klinisk pärla
Ge aldrig Cetuximab eller Panitumumab vid KRAS- eller NRAS-muterad Kolorektalcancer — mutationen sitter nedströms om EGFR och signalen fortsätter oavsett hur väl receptorn blockeras. RAS-testning är obligatorisk innan behandlingsstart.
Tenta-fokus
Kunna kaskaden i ordning: ligand → RTK → GRB2/SOS → RAS-GTP → RAF → MEK → ERK → transkriptionsfaktorer. BRAF V600E är den klassiska drivarmutationen vid Malignt melanom. BRAF-hämmare ger paradoxal MAPK-aktivering i RAS-muterade celler (kutana skivepitelkarcinom som biverkan) — därför kombineras de alltid med MEK-hämmare.
Kopplingar
- RAS — det centrala G-proteinet, vanligaste onkogenen i human cancer
- Receptortyrosinkinas — uppströms aktivator
- Cellcykeln — ERK driver G1/S via cyklin D1
- PI3K-AKT-mTOR — parallell signalväg, vanlig resistensmekanism
- Malignt melanom — BRAF V600E och riktad behandling
- Onkogen — MAPK-komponenter som drivargener
- Apoptos — regleras av JNK- och p38-grenarna