Yersinia pestis

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Bakterie · Gramnegativ kockobacill · vektorburen zoonos · loppburen · karantänsklassad

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Bakterie, gramnegativ kockobacill, fakultativt intracellulär
Familj	Yersiniaceae, ordningen Enterobacterales
Sjukdom	Pest — böldpest, septikemisk pest, lungpest
Gram och morfologi	Gramnegativ kockobacill med uttalad bipolär färgning (“säkerhetsnål”) vid Giemsa/Wayson
Oxidas / katalas	Negativ / positiv
Laktos	Negativ
Ureas	Negativ (till skillnad från övriga yersinior)
Rörlighet	Alltid orörlig — flagellgenerna är pseudogener
Syrekrav	Fakultativt anaerob
Växtbetingelser	Långsamväxande, optimum 28 °C; “krossat glas”-kolonier efter 48 h
Plasmider	pCD1 (T3SS/Yop), pPCP1 (plasminogenaktivator Pla), pMT1 (F1-kapsel + Ymt)
Vektor	Loppor, framför allt Xenopsylla cheopis (orientalisk råttloppa)
Reservoar	Vilda gnagare (murmeldjur, präriehundar, jordekorrar, råttor)
Smittväg	Loppbett, direktkontakt med infekterat djur, Droppsmitta vid lungpest
Infektionsdos	1–10 bakterier vid loppbett; extremt låg
Inkubationstid	Böldpest 2–8 dygn; lungpest 1–3 dygn
R₀	Böldpest <1 (ingen person-till-person-smitta); lungpest ~1,3 (spann 1,2–3,5 vid utbrott)
Målorgan	Regionala lymfkörtlar, blod, lunga
Anmälningspliktig	Ja — allmänfarlig och samhällsfarlig, karantänssjukdom enligt IHR; smittspårningspliktig

Vad är agenset?

• Yersinia pestis är en gramnegativ, orörlig, fakultativt intracellulär kockobacill som orsakar Pest.
• Den uppstod ur Yersinia pseudotuberculosis för uppskattningsvis 1 500–20 000 år sedan. Övergången från tarmpatogen till blodburen vektorburen patogen skedde genom tre händelser:
  1. Förvärv av pPCP1 med genen för plasminogenaktivatorn Pla → möjliggör spridning från bettstället.
  2. Förvärv av pMT1 med F1-kapselantigenet och musetoxinet Ymt → möjliggör överlevnad i loppans tarm.
  3. Massiv reduktiv genomevolution — >150 gener har blivit pseudogener, bland annat hela flagellapparaten, ureas och adhesinet invasin. Samma inaktiveringsmönster ses hos Mycobacterium leprae och Salmonella Typhi: en specialiserad patogen förlorar det den inte längre behöver.
• Bakterien klassas som kategori A-agens i bioterrorismsammanhang på grund av lungpestens spridningspotential och höga letalitet.

Epidemiologi

• Tre historiska pandemier:
  • Justinianska pesten (541–750 e.Kr.), Bysans och Medelhavsområdet.
  • Digerdöden (1347–1353), som dödade uppskattningsvis 30–60 % av Europas befolkning; nådde Sverige 1350.
  • Tredje pandemin (från 1855 i Yunnan, Kina) som spreds globalt med ångfartyg och etablerade bakterien i vilda gnagarpopulationer på alla kontinenter utom Australien och Antarktis.
• Idag anmäls cirka 1 000–3 000 fall årligen globalt. Demokratiska republiken Kongo, Madagaskar och Peru står för de flesta. Madagaskar hade ett stort utbrott med övervägande lungpest 2017.
• I sydvästra USA (New Mexico, Arizona, Colorado, Kalifornien) förekommer enstaka fall per år från präriehundar och jordekorrar.
• Enzootisk cykel: bakterien cirkulerar tyst mellan relativt resistenta vilda gnagare och deras loppor. Epizootisk cykel: bakterien når en känslig gnagarpopulation (t.ex. råttor), gnagarna dör i massor, lopporna blir värdlösa och söker sig till människa — detta är den mekanistiska förklaringen till varför råttdöd föregår människopest.
• Ingen pest i Sverige — fallen skulle vara importerade.

Smittvägar och smittsamhet

• Loppbett (dominerande) — Xenopsylla cheopis är den mest effektiva vektorn; i Nordamerika även Oropsylla-arter, och människoloppan Pulex irritans kan bidra vid täta utbrott.
• Direktkontakt med vävnad eller blod från infekterat djur — jägare som flår murmeldjur eller kanin får ofta böldpest eller septikemisk pest via hudskador.
• Inhalation av droppar från en patient eller ett djur (t.ex. katt) med lungpest → primär lungpest. Detta är den enda formen som smittar person till person, och den kräver nära kontakt (<2 m).
• Böldpest smittar inte mellan människor — R₀ <1. Endast om böldpesten övergår i sekundär lungpest uppstår smittsamhet.
• Infektionsdosen vid loppbett är extremt låg, uppskattningsvis 1–10 bakterier.

Livscykel och vektor

1. Loppan suger blod från en bakteriemisk gnagare och får i sig Y. pestis.
2. I loppans mellantarm förhindrar musetoxinet Ymt (en fosfolipas D) att bakterien dödas av cytotoxiska nedbrytningsprodukter av blodmåltiden — Ymt är helt nödvändig för överlevnad i vektorn.
3. Bakterien bildar biofilm (styrd av hmsHFRS-locuset, cyklisk-di-GMP-beroende) i loppans proventrikel — den ventilliknande förmagen.
4. Biofilmen blockerar proventrikeln. Loppan kan inte längre svälja blod, blir uttorkad och alltmer hungrig, och biter därför upprepade gånger och aggressivt.
5. Vid varje bett kräks loppan tillbaka blod blandat med bakterier i bettsåret — “blockerad loppa” är den effektivaste smittmekanismen och kan överföra tusentals bakterier.
6. Vid 26 °C i loppan uttrycks inte F1-kapseln; först vid 37 °C i däggdjursvärden slås hela virulensprogrammet på. Temperaturen är alltså den signal som växlar mellan vektorprogram och värdprogram.
7. Tidig (“early-phase”) transmission kan även ske inom några timmar efter loppans smittsamma måltid, innan biofilmen hunnit bildas — detta förklarar hur epizootier kan explodera så snabbt.

Klinisk pärla

Loppans blockerade kräva är ett av mikrobiologins mest eleganta exempel på att en patogen manipulerar sin vektors beteende. Bakterien svälter loppan till att bita oftare — svälten är själva transmissionsstrategin.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

1. Bakterier deponeras i dermis vid loppbettet, vid 26 °C och därmed utan F1-kapsel och utan Yop-program — den är initialt sårbar.
2. Plasminogenaktivatorn Pla (ett omptin-proteas på yttermembranet) klyver plasminogen till plasmin och inaktiverar α2-antiplasmin → okontrollerad fibrinolys → bakterien kan ta sig ut ur fibrinnätet vid bettstället och nå lymfbanan. Pla degraderar dessutom komplementfaktorer och antibakteriella peptider. Utan pPCP1 blir bakterien praktiskt taget avirulent vid subkutan inokulation men behåller full virulens vid inhalation — därför är Pla specifikt en böldpest- och spridningsfaktor.
3. Bakterien fagocyteras initialt av makrofager men överlever intracellulärt, och uppregleras vid 37 °C till full virulens: F1-kapsel, pCD1/T3SS, Yop-effektorer.
4. Den lämnar makrofagen som extracellulär, kapselförsedd och nu fagocytosresistent bakterie och förökar sig explosionsartat i den regionala lymfkörteln → bubon: en kraftigt svullen, hemorragisk, nekrotisk och extremt smärtsam lymfkörtel.
5. YopJ/YopP blockerar NF-κB och MAPK → tidig immunologisk “tystnad” under det första dygnet — infektionen växer ostört innan värden hinner reagera. När svaret väl kommer är bakteriebördan enorm → överväldigande cytokinstorm.
6. Från bubonen sker hematogen spridning → septikemisk pest med disseminerad intravasal koagulation, akral nekros och gangrän — den svartblå missfärgningen som gav “digerdöden”/“the Black Death” dess namn.
7. Hematogen spridning till lungan ger sekundär lungpest, vilken i sin tur kan smitta vidare aerogent och ge primär lungpest hos nästa person.
8. LPS-modifiering: Y. pestis producerar vid 37 °C en tetra-acylerad lipid A som inte känns igen av TLR4 — ytterligare en mekanism för tidig immunologisk osynlighet. Vid 26 °C (i loppan) produceras däremot den immunstimulerande hexa-acylerade formen.

Virulensfaktorer

• pCD1 (70 kb) — Typ III-sekretionssystem (Ysc-injektisom) med LcrV (V-antigen) som porbildande translokator och immunmodulator (inducerar IL-10).
• Yop-effektorer: YopE, YopT, YopO/YpkA (aktinskelettet, antifagocytos), YopH (fosfatas, upplöser fokala adhesioner och blockerar T- och B-cellsaktivering), YopJ/YopP (acetyltransferas → NF-κB- och MAPK-blockad → apoptos i makrofager), YopM (nukleärt lokaliserat, hämmar inflammasomen och NK-celler), YopK.
• F1-kapselantigen (Caf1, pMT1) — antifagocytiskt proteinkapselhölje, uttrycks endast vid 37 °C; huvudmålet för snabbtest och vaccinutveckling.
• Pla (pPCP1) — plasminogenaktivator/omptinproteas; spridning från bettstället, komplementnedbrytning, degradering av antimikrobiella peptider.
• Ymt musetoxin (pMT1) — fosfolipas D, överlevnad i loppans tarm.
• Hms-biofilm (hmsHFRS) — blockering av loppans proventrikel.
• Yersiniabaktin (HPI) och Yfe/Yfu — järnupptagssystem.
• Tetra-acylerad lipid A vid 37 °C — undgår TLR4-igenkänning.
• Ail — serumresistens.
• pH 6-antigen (PsaA) — adhesin som uttrycks vid låg pH och 37 °C, dvs. i abscessmiljö.

Symtom och klinisk bild

Böldpest (bubonic plague, 80–90 % av fallen)

• Inkubationstid 2–8 dygn. Plötslig hög feber, frossa, huvudvärk, kraftig sjukdomskänsla.
• Bubon — en akut, extremt öm, fast och ödematös lymfkörtelsvullnad, oftast inguinalt (loppor biter på benen), därnäst axillärt eller cervikalt. Huden över är röd och varm. Bubonen kan fistulera.
• Smärtan är ofta det första symtomet och kan föregå den palpabla svullnaden.
• Obehandlad letalitet 50–60 %; behandlad <5–15 %.

Septikemisk pest (~10 %)

• Antingen primär (utan bubon) eller sekundär. Feber, chock, DIC, purpura, akral gangrän på fingrar, tår, näsa och öron.
• Buksymtom, kräkningar och diarré kan dominera och maskera diagnosen.
• Obehandlad letalitet nära 100 %; även behandlad 30–50 %.

Lungpest (pneumonic plague)

• Primär efter inhalation: inkubationstid 1–3 dygn. Hastigt insjuknande med hög feber, dyspné, bröstsmärta, hosta med vattnigt eller blodigt sputum. Lungröntgen visar snabbt progredierande bilaterala infiltrat.
• Sekundär efter hematogen spridning från bubon.
• Obehandlad letalitet ~100 %, och behandling måste påbörjas inom 24 timmar från symtomdebut för att vara meningsfull.
• Detta är den enda formen som smittar mellan människor.

Pestmeningit och faryngeal pest (efter förtäring av infekterat kött) är sällsynta former.

Tenta-fokus

Lär dig triaden bubon (böldpest) — akral gangrän och DIC (septikemisk pest) — blodigt sputum med 24-timmarsfönster (lungpest). Kom ihåg att endast lungpest smittar person till person och att böldpestens R₀ därför är <1.

Diagnostik

• Aspiration av bubonen eller sputum/blod: Giemsa-, Wayson- eller Wright-färgning visar de klassiska bipolära “säkerhetsnåls”-stavarna.
• Odling på blodagar eller MacConkey vid 28 °C — långsam växt, kolonier syns först efter 24–48 h och beskrivs som “krossat glas” eller “hamrad koppar”. Varna laboratoriet i förväg — bakterien är ett riskklass 3-agens och odling ska hanteras i skyddsnivå 3.
• Snabbtest (RDT) mot F1-antigen — används i fält på Madagaskar och i Kongo, svar inom 15 minuter.
• PCR mot pla, caf1 och 3a-genen.
• Serologi mot F1-antigen — fyrfaldig titerstegring eller enstaka titer ≥1:128; bekräftar retrospektivt.
• Automatiserade identifieringssystem missar ofta Y. pestis och kan felaktigt rapportera Y. pseudotuberculosis, Shigella eller Acinetobacter — klinisk misstanke måste kommuniceras.

Behandling och profylax

• Behandling ska påbörjas på klinisk misstanke, före laboratoriebekräftelse.
• Förstahandsval: aminoglykosid — gentamicin eller streptomycin — i 10–14 dygn.
• Alternativ och likvärdiga: ciprofloxacin eller levofloxacin (godkända för pest, även vid lungpest), doxykyklin.
• Kloramfenikol vid pestmeningit på grund av CNS-penetrationen.
• Betalaktamer (penicilliner, cefalosporiner) är inte effektiva kliniskt trots in vitro-känslighet och ska inte användas.
• Isolering: droppsmittisolering i minst 48 timmar efter påbörjad effektiv behandling vid lungpest. Böldpest kräver endast standardhygien plus sårisolering.
• Postexpositionsprofylax till nära kontakter vid lungpest: doxycyklin eller ciprofloxacin i 7 dygn.
• Vektorkontroll först, sedan gnagarkontroll — insekticid mot loppor måste ges före råttbekämpning, annars driver de döende råttorna ut sina loppor mot människa.
• Vaccin: det gamla helcellsvaccinet skyddade endast mot böldpest, inte lungpest, och tillverkas inte längre. Rekombinanta F1/V-vaccin är under utveckling. Inget vaccin finns tillgängligt i rutin.
• Anmälan enligt IHR — pest är en av de sjukdomar som alltid ska rapporteras till WHO.

Tenta-fokus

Betalaktamer fungerar inte mot pest trots att resistensbestämningen ser bra ut. Detta är ett av få exempel där in vitro-känslighet inte översätts till klinisk effekt, och det är en klassisk tentafråga.

Kopplingar

Relaterat: Yersinia, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica, Pest, Typ III-sekretionssystem, Loppa, Zoonos, DIC, Allmänfarlig sjukdom, Mycobacterium leprae, Salmonella Typhi, Modul 2 - Tropiska sjukdomar