Burkholderia

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Bakterie · Gramnegativ stav · non-fermentativ · miljö- och zoonospatogen

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Bakterie (släkte), ej sporbildande
Familj	Burkholderiaceae (betaproteobakterier)
Gram och morfologi	Gramnegativ stav; B. pseudomallei har bipolär “säkerhetsnåls”-färgning
Oxidas / katalas	Oxidaspositiv (utom B. mallei som är variabel); katalaspositiv
Laktos	Non-fermentativ – oxiderar i stället för att fermentera
Rörlighet / sporer	Rörlig med polära flageller – utom B. mallei, som är orörlig; inga sporer
Syrekrav	Obligat aerob
Växtbetingelser	Växer på blod- och McConkey-agar; Ashdowns medium är selektivt för B. pseudomallei och ger rynkiga, violetta kolonier med jordlukt
Reservoar	Jord och ytvatten i tropikerna (B. pseudomallei); hästdjur (B. mallei); sjukhusmiljö och vätskor (B. cepacia-komplexet)
Vektor	Ingen
Smittväg	Perkutan inokulation genom skadad hud, inhalation av aerosol, ingestion; B. mallei via kontakt med infekterade hästdjur
Infektionsdos	Låg vid inhalation (<10 organismer för B. pseudomallei i djurmodell)
Inkubationstid	1–21 dygn, men latens i månader till decennier förekommer
R₀	Nära 0 – person-till-person-smitta är extremt sällsynt
Målorgan	Lunga, blodbana, mjukdelar, lever, mjälte, prostata, skelett, CNS
Anmälningspliktig	B. pseudomallei och B. mallei klassas som potentiella bioterrorismagens (CDC kategori B/Tier 1); melioidos är anmälningspliktig i flera länder

Vad är agenset?

Burkholderia är ett släkte gramnegativa, non-fermentativa miljöbakterier med tre kliniskt viktiga grupper:

1. Burkholderia pseudomallei – melioidos (“den store imitatören”).

• En jordbakterie i tropikerna som orsakar Melioidos, en sjukdom som kan efterlikna nästan vad som helst: tuberkulos, pneumoni, abscess, sepsis, osteomyelit eller malignitet.
• Kallas “the great mimicker” och “Vietnamese time bomb” på grund av sin förmåga att ligga latent i decennier.

2. Burkholderia mallei – rots (glanders).

• En värdanpassad klon av B. pseudomallei som genomgått reduktiv genomevolution (förlorat cirka 1 Mb DNA och blivit orörlig), på samma sätt som Yersinia pestis och Mycobacterium leprae.
• Infekterar hästar, mulor och åsnor; människor smittas vid nära djurkontakt. Har använts som biologiskt vapen i både första och andra världskriget.

3. Burkholderia cepacia-komplexet (Bcc) – >20 närbesläktade arter.

• Miljöbakterier med extraordinär metabolisk mångsidighet – de kan bryta ned penicillin och till och med växa i desinfektionsmedel och destillerat vatten.
• Kliniskt viktiga vid Cystisk fibros och som orsak till vårdrelaterade utbrott från kontaminerade vätskor.

Epidemiologi

Melioidos (B. pseudomallei):

• Endemisk i Sydostasien (särskilt nordöstra Thailand, Vietnam, Malaysia) och norra Australien, men modellering tyder på cirka 165 000 fall och 89 000 dödsfall globalt per år – kraftigt underdiagnostiserad, särskilt i Afrika och Sydasien.
• Uttalad regnsäsongstopp – 75–85 % av fallen inträffar under monsunen, när bakterier spolas upp till markytan och aerosoliseras av kraftigt regn och vind.
• Diabetes mellitus är den dominerande riskfaktorn (finns hos >50 %), följt av njursvikt, alkoholöverkonsumtion, kronisk lungsjukdom, talassemi och kortisonbehandling. HIV är däremot INTE en riskfaktor – en anmärkningsvärd och tentavänlig avvikelse som beror på att försvaret mot melioidos huvudsakligen är neutrofilberoende snarare än T-cellsberoende.
• Yrkesrisk hos risbönder som arbetar barfota i lerig jord.
• Mortalitet 10–40 % även med behandling, upp till 50 % vid septisk chock.

Rots (B. mallei): utrotad i Västeuropa och Nordamerika, kvarstår i Mellanöstern, Asien, Afrika och Sydamerika. Humanfall är mycket sällsynta och nästan alltid yrkesrelaterade eller laboratorieförvärvade.

Bcc: globalt förekommande. Prevalens hos CF-patienter cirka 2–5 %, men konsekvenserna är oproportionerligt stora.

Smittvägar och smittsamhet

• Perkutan inokulation – den dominerande smittvägen vid melioidos: barfotagång i lerig jord, rispor och sår som kommer i kontakt med jord eller vatten.
• Inhalation av aerosol, särskilt vid kraftiga regn, storm och tropiska cykloner – ger allvarligare, mer pneumonisk sjukdom och är också det som gör bakterien till ett potentiellt biovapen.
• Ingestion av kontaminerat vatten (rapporterat i norra Australien).
• Person-till-person-smitta är extremt sällsynt; enstaka fall via sexuell kontakt, amning och laboratorieexponering finns beskrivna.
• Bcc sprids person-till-person mellan CF-patienter, vilket är hela grunden för kohortvård.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• B. pseudomallei är en fakultativt intracellulär bakterie.

1. Adhesion och invasion av epitelceller och makrofager via typ IV-pili och adhesiner.
2. Rymning ur fagosomen till cytosolen med hjälp av Typ III-sekretionssystem (T3SS-3, “Bsa”) – funktionellt analogt med Shigella och Listeria monocytogenes.
3. Intracellulär rörlighet via aktinsvans med proteinet BimA – exakt samma strategi som listeria (ActA) och shigella (IcsA).
4. Cell-till-cell-spridning och cellfusion: ett Typ VI-sekretionssystem (T6SS-5) driver bildning av flerkärniga jätteceller (MNGC) – ett unikt och närmast patognomont histologiskt fynd som gör att bakterien kan sprida sig utan att någonsin exponeras för antikroppar eller komplement.
5. Granulombildning och abscesser i lunga, lever, mjälte, prostata, muskulatur och skelett.
6. Latens: bakterien kan persistera intracellulärt i åratal och reaktiveras vid immunsuppression, diabetesförsämring eller trauma – därav “Vietnamese time bomb” (fall som brutit ut 62 år efter exponering finns rapporterade).

Virulensfaktorer

• Kapsulär polysackarid – blockerar komplementdeposition och opsonisering; en huvudvirulensfaktor och vaccinkandidat.
• Typ III-sekretionssystem (Bsa) – fagosomrymning.
• Typ VI-sekretionssystem (T6SS-5) – cellfusion och bildning av flerkärniga jätteceller.
• BimA – aktinbaserad intracellulär motilitet.
• LPS – atypiskt och relativt svagt endotoxiskt, samt förenat med serumresistens.
• Kvorumavkänning (quorum sensing) och biofilm – bidrar till latens och till svårigheten att eradikera bakterien.
• Intrinsisk multiresistens – penicillinasproduktion (PenA-betalaktamas), effluxpumpar (AmrAB-OprA) och modifierade målstrukturer.
• Bcc specifikt: cable pili (Cbl) och adhesinet AdhA för bindning till CF-epitelets mucin, samt en extrem förmåga att överleva i desinfektionsmedel.

Symtom och klinisk bild

Melioidos – “den store imitatören”:

• Pneumoni (50 % av fallen) – från subakut med kaviteter i överloberna som kliniskt och radiologiskt kan vara omöjlig att skilja från tuberkulos, till fulminant nekrotiserande pneumoni med septisk chock.
• Bakteriemi och septisk chock – hos mer än hälften; mortaliteten är hög.
• Abscesser i lever, mjälte (“honeycomb”-abscesser i mjälten är ett karakteristiskt DT-fynd), njurar, prostata (särskilt i Australien), parotis (särskilt hos barn i Thailand), muskler och skelett.
• Hud- och mjukdelsinfektion vid inokulationsstället: sår, cellulit, subkutana abscesser.
• Neurologisk melioidos – hjärnstamsencefalit med kranialnervspareser, ovanlig men fruktad, förknippad med hög mortalitet.
• Latent infektion som reaktiveras vid nytillkommen immunsuppression.

Rots (B. mallei): knölar och sår vid inokulationsstället, lymfangit med “farcy buds” (nodulära förtjockningar längs lymfkärlen), purulent nässekretion, pneumoni och sepsis.

Bcc vid Cystisk fibros:

• Kronisk kolonisation med accelererad lungfunktionsförlust.
• “Cepacia-syndromet” – en fulminant nekrotiserande pneumoni med bakteriemi och hög mortalitet, oftast orsakad av B. cenocepacia, som kan drabba en tidigare stabil patient.
• Kolonisation med B. cenocepacia är på många centra en relativ eller absolut kontraindikation för lungtransplantation, vilket gör detta till ett av CF-vårdens allvarligaste hot.
• Utanför CF: vårdrelaterade utbrott från kontaminerade infusionsvätskor, munsköljmedel, nässprej, desinfektionsmedel, ultraljudsgel och kontaminerade kranar.

Tenta-fokus

Melioidos ska misstänkas hos varje patient med Diabetes mellitus som varit i Sydostasien eller norra Australien och som insjuknar i pneumoni, abscess eller sepsis – oavsett hur lång tid som gått sedan resan. Diagnosen ställs med odling (bakterien växer bra på vanliga medier, men laboratoriet måste varnas eftersom den är ett Tier 1-agens och en välkänd laboratoriesmitta). Behandlingen är tvådelad och lång: en intensivfas med ceftazidim eller meropenem intravenöst i minst 10–14 dygn (ofta 4–8 veckor vid djupa abscesser eller neurologisk sjukdom), följd av en eradikeringsfas med trimetoprim-sulfa peroralt i 3–6 månader. Avbryts eradikeringsfasen i förtid recidiverar sjukdomen.

Diagnostik

• Odling är guldstandard – blod, sputum, urin, sår, abscessaspirat. Odla alltid urin även utan urinvägssymtom (hög utbyte). Ashdowns selektiva medium vid provtagning från icke-sterila lokaler.
• Varna laboratoriet! B. pseudomallei och B. mallei är Tier 1-agens som kräver BSL-3-hantering; de har orsakat flera laboratorieinfektioner och kan felidentifieras som “Pseudomonas spp.” av automatiserade system.
• MALDI-TOF och PCR för säker artbestämning.
• Serologi (IHA) har begränsat värde i endemiska områden på grund av hög bakgrundsseroprevalens, men kan vara användbar hos resenärer.
• DT buk och torax för att kartlägga abscesser (lever, mjälte, prostata) – prostataabscess måste aktivt eftersökas hos män.

Behandling och profylax

• Melioidos – tvåfasbehandling (se Tenta-fokus ovan):
  • Intensivfas: ceftazidim 2 g × 4 eller meropenem 1 g × 3 intravenöst, minst 10–14 dygn; meropenem föredras vid septisk chock och neurologisk sjukdom. Trimetoprim-sulfa läggs till vid CNS-, prostata-, skelett- eller ledengagemang.
  • Eradikeringsfas: trimetoprim-sulfa i 3–6 månader; doxycyklin eller amoxicillin-klavulansyra som alternativ.
  • Dränage av abscesser.
  • Recidivfrekvensen är cirka 5–10 % och beror oftast på för kort eradikeringsfas eller dålig följsamhet.
• Intrinsisk resistens att komma ihåg: penicillin, ampicillin, första och andra generationens cefalosporiner, aminoglykosider (gentamicin), makrolider, polymyxiner och rifampicin har ingen effekt. Detta gör att standardregimer mot sepsis kan misslyckas fullständigt.
• Bcc: ofta pan-resistent; trimetoprim-sulfa, meropenem, ceftazidim, minocyklin och kombinationsbehandling efter resistensbestämning. Strikt kohortvård och segregering av CF-patienter är den viktigaste åtgärden.
• Profylax: skyddsskor och handskar vid jordbruksarbete i endemiska områden, undvik exponering under monsunregn, sårvård, samt god diabeteskontroll. Inget vaccin finns, men kapselbaserade kandidater är under utveckling. Postexpositionsprofylax med trimetoprim-sulfa övervägs efter laboratorieexponering.

Kopplingar

Relaterat: Melioidos, Cystisk fibros, Diabetes mellitus, Pseudomonas aeruginosa, Typ III-sekretionssystem, Typ VI-sekretionssystem, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Yersinia pestis, Zoonos, Vårdrelaterad infektion, Modul 2 - Tropiska sjukdomar