Mycobacterium leprae

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Bakterie · syrafast stav · obligat intracellulär · går inte att odla · extremt långsamväxande

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Bakterie
Familj	Mycobacteriaceae
Morfologi och färgning	Syrafast stav; ligger i parallella buntar (“cigarettpaket”) och runda globi inne i makrofager. Påvisas med Fite-Faraco-färgning (modifierad Ziehl-Neelsen, mildare avfärgning)
Syrekrav	Aerob, obligat intracellulär
Generationstid	12–14 dygn – den långsammast växande kända humanpatogena bakterien
Växtbetingelser	Kan inte odlas på konstgjort medium. Förökas i musfotsulor och i Bältdjur (nio-bandat armadillo) som har kroppstemperatur cirka 33 °C
Optimal temperatur	27–33 °C – förklarar hela tropismen
Reservoar	Människa; bältdjur i Amerika och röda ekorrar i Storbritannien är erkända djurreservoarer
Smittväg	Långvarig nära kontakt; nasala droppar/sekret anses vara huvudvägen
Inkubationstid	2–10 år (spann 6 månader till >20 år)
R₀	Låg – cirka 95 % av alla människor är naturligt immuna
Målorgan	Schwannceller i perifera nerver, Hud, nässlemhinna, ögon, testiklar
Anmälningspliktig	Ja

Vad är agenset?

• Mycobacterium leprae orsakar Lepra (spetälska, Hansens sjukdom) och identifierades av Gerhard Armauer Hansen i Bergen 1873 – den första bakterie som visades orsaka human sjukdom.
• Den har genomgått en dramatisk Reduktiv genomevolution: av 3,3 Mb är över 1 100 gener pseudogener och endast cirka 1 600 är funktionella. Den har förlorat i stort sett alla gener för katabolism och är därför helt beroende av värdcellen – vilket är förklaringen till både att den inte kan odlas och att den växer så långsamt.
• Mycobacterium lepromatosis beskrevs 2008 och orsakar diffus lepromatös lepra (Lucios fenomen), framför allt i Mexiko och Karibien.
• Cellväggen innehåller den unika Fenolglykolipid-1 (PGL-1), som är artspecifik och central för nervtropismen.

Epidemiologi

• Globalt cirka 200 000 nya fall per år, med Indien, Brasilien och Indonesien för över 80 %. Antalet har planat ut trots decennier av behandlingsprogram – ett tecken på att smittspridningen fortgår tyst.
• WHO nådde 2000 målet “elimination som folkhälsoproblem” (<1 fall per 10 000), men incidensen har inte fallit ytterligare eftersom subkliniska bärare fortsätter smitta.
• I Sverige enstaka importfall per år. Historiskt fanns lepra i Sverige – de sista svenska leprasjukhusen stängde i början av 1900-talet, och den norska Bergensskolan (Hansen, Danielssen) var världsledande.
• Cirka 95 % av befolkningen är naturligt resistent – smittan kräver både långvarig exponering och genetisk mottaglighet. Riskgener finns bl.a. i PARK2/PACRG, NOD2, LTA och HLA-DR-regionerna.
• Män drabbas ungefär dubbelt så ofta som kvinnor; sjukdomen är vanligast i låg socioekonomisk miljö med trångboddhet och undernäring.
• Cirka 2–3 miljoner människor lever med bestående funktionsnedsättning efter lepra – stigmatiseringen är en minst lika stor börda som sjukdomen.

Smittvägar och smittsamhet

• Nasala droppar och sekret från obehandlade lepromatösa patienter är den viktigaste källan – en sådan patient kan utsöndra 10⁷ bakterier per dag från nässlemhinnan.
• Kräver långvarig, nära, upprepad kontakt – typiskt hushållskontakt över månader till år. Lepra är alltså mycket lågsmittsamt trots sitt historiska rykte.
• Möjlig smitta även via skadad hud och möjligen via jord och vatten (bakterien kan överleva i fuktig jord i veckor).
• Zoonotisk smitta från bältdjur är dokumenterad i södra USA (jakt, hantering, konsumtion) och från röda ekorrar i Storbritannien.
• Smittsamheten upphör i praktiken inom några dagar till veckor efter påbörjad behandling – patienten behöver inte isoleras och kan leva helt normalt. Detta är den viktigaste avstigmatiserande faktakunskapen om sjukdomen.
• Tuberkuloid lepra smittar i princip inte (få bakterier); lepromatös lepra är den smittsamma formen.

Livscykel och tropism

• Bakterien saknar egen livscykel utanför värden.
• Temperaturberoendet styr allt: optimum 27–33 °C gör att den söker sig till kroppens svalaste vävnader:
  • Hud (särskilt ansikte, öronsnibbar, extremiteter, skinkor, rygg)
  • Perifera nerver där de ligger ytligt och svalt – n. ulnaris vid armbågen, n. peroneus vid fibulahuvudet, n. tibialis posterior vid mediala malleolen, n. auricularis magnus på halsen, n. facialis vid zygoma, n. radialis cutaneus
  • Nässlemhinna, larynx, främre ögonkammare, testiklar
• Detta förklarar det patognomona mönstret: varma, väl genomblödda områden som axiller, ljumskar, hårbotten och perineum sparas.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

1. Bakterien tas upp av makrofager och Schwannceller – den är den enda kända bakterien med förmåga att invadera Schwannceller.
2. PGL-1 binder till Laminin-2 (α2-kedjan) i Schwanncellens basallamina, ett protein som är unikt för perifera nerver. Detta är den molekylära grunden för nervtropismen.
3. Bakterien binder sedan ErbB2/neuregulinreceptorn och inducerar demyelinisering och dedifferentiering av Schwanncellen tillbaka till ett stamcellsliknande tillstånd, vilket sprider infektionen.
4. Nervskadan är i sig relativt smärtfri och smygande – bakterien orsakar inte akut inflammation. Sensorisk förlust kommer först (tunna fibrer), sedan motorisk och autonom.
5. Sjukdomsbilden avgörs helt av värdens immunsvar, inte av bakterien – detta är leprans stora immunologiska lärdom och den klassiska modellen för Th1/Th2-polarisering:
   • Starkt Th1-svar (IFN-γ, IL-2, TNF-α) → effektiv makrofagaktivering → få bakterier, kraftig granulomatös inflammation → tuberkuloid lepra. Nervskadan orsakas här av immunsvaret själv.
   • Th2-svar (IL-4, IL-5, IL-10) → ineffektiv cellmedierad immunitet, hög antikroppsproduktion utan skyddseffekt → massiv bakterieförökning → lepromatös lepra.

• Ridley-Jopling-klassifikationen beskriver ett spektrum: TT – BT – BB – BL – LL (tuberkuloid, borderline tuberkuloid, borderline, borderline lepromatös, lepromatös). Borderline-formerna är immunologiskt instabila och det är de som drabbas av reaktioner.
• WHO:s praktiska indelning: paucibacillär (≤5 hudlesioner, negativ smear) och multibacillär (>5 lesioner eller positiv smear).

Virulensfaktorer

• Fenolglykolipid-1 (PGL-1) – artspecifik, binder laminin-2 i perifer nerv, hämmar oxidativ burst, driver nervinvasion. Målantigen för serologi.
• LAM – hämmar makrofagaktivering och T-cellssvar.
• Mykolsyror och trehalosbaserade lipider – syrafasthet, resistens mot nedbrytning.
• Förmåga att överleva i fagosomen och att modulera värdcellens metabolism (inducerar lipiddroppar och glykolysskifte i makrofagen).
• Reduktivt genom – ett paradoxalt “virulensdrag”: genom att förlora gener har den blivit fullständigt värdanpassad och osynlig för mycket av immunförsvaret.

Symtom och klinisk bild

Kardinaltecken (WHO – ett räcker för diagnos):

1. Hypopigmenterad eller rödaktig hudlesion med definitiv sensibilitetsnedsättning
2. Förtjockad eller ömmande perifer nerv med funktionsbortfall
3. Positiv syrafast smear från hudskrap

• Tuberkuloid lepra (TT):
  • Få (1–3), skarpt avgränsade, asymmetriska hypopigmenterade eller erytematösa plack med upphöjd kant och central utläkning.
  • Uttalad anestesi i lesionen, anhidros (torr hud) och hårlöshet – autonom och sensorisk denervation.
  • Kraftig, tidig, asymmetrisk nervförtjockning med snabb funktionsförlust.
  • Få eller inga bakterier i smear; positiv leprominreaktion.
• Lepromatös lepra (LL):
  • Talrika, symmetriska, diffusa, illa avgränsade noduli, papler och infiltrat.
  • Facies leonina – förtjockad ansiktshud med djupa veck, förlust av laterala ögonbryn (madarosis).
  • Nästäppa, näsblod, sadelnäsa vid destruktion av nässkiljeväggen; heshet vid larynxengagemang.
  • Handskformig och strumpformig symmetrisk sensibilitetsnedsättning som börjar distalt.
  • Gynekomasti och testikelatrofi – M. leprae infiltrerar testiklarna, som är svala.
  • Ögonengagemang: keratit, irit, lagoftalmus, blindhet.
  • Massor av bakterier i smear; negativ leprominreaktion.
• Deformiteter är sekundära till nervskadan, inte till bakterien: känselbortfall → obemärkta sår, brännskador, trauma → sekundärinfektion, osteomyelit och resorption av falanger. Klolik hand (ulnaris/medianus), droppfot (peroneus), lagoftalmus (facialis).
• Leprareaktioner – akuta immunologiska episoder som är den främsta orsaken till permanent nervskada och som utgör medicinska akutfall:
  • Typ 1 (reversal reaction) – fördröjd överkänslighet typ IV; plötslig inflammation i befintliga lesioner och akut neurit med snabb funktionsförlust. Drabbar borderline-former, ofta under de första behandlingsmånaderna.
  • Typ 2 (Erythema nodosum leprosum, ENL) – immunkomplexmedierad (typ III); feber, ömma erytematösa noduli, artrit, iridocyklit, orkit, neurit, glomerulonefrit. Drabbar BL/LL.
  • Lucios fenomen – nekrotiserande vaskulit vid diffus lepromatös lepra (särskilt M. lepromatosis).

Diagnostik

• Diagnosen är i huvudsak klinisk och bygger på de tre kardinaltecknen.
• Hudskrap (“slit skin smear”) från öronsnibb, armbåge och lesionskant med syrafast färgning; kvantifieras som bakteriellt index (BI, 0–6+) och morfologiskt index.
• Hudbiopsi med Fite-Faraco-färgning och histologi: TT visar epiteloida granulom med Langhans jätteceller och inga bakterier; LL visar skumceller (Virchowceller / lepraceller) fyllda med bakterier och en subepidermal Grenz-zon av oinfiltrerad dermis.
• Nervbiopsi (n. suralis) i oklara fall.
• PCR mot M. leprae-specifika sekvenser; används alltmer.
• Serologi mot PGL-1 – korrelerar med bakteriebörda, positiv vid LL men ofta negativ vid TT.
• Leprominreaktion (Mitsudatest) – ett prognostiskt, ej diagnostiskt test som mäter förmågan att bilda granulom: positiv vid TT, negativ vid LL.
• Odling är omöjlig – ett faktum som i sig är en klassisk tentafråga.
• Sensibilitetsundersökning av hudlesionen och systematisk palpation av perifera nerver är den viktigaste undersökningen och kostar ingenting.

Behandling och profylax

• WHO:s Multidrug therapy (MDT) är gratis och tillhandahålls globalt sedan 1981:
  • Multibacillär lepra: Rifampicin 600 mg en gång i månaden + Klofazimin 300 mg månadsvis och 50 mg dagligen + Dapson 100 mg dagligen i 12 månader.
  • Paucibacillär lepra: rifampicin + dapson (och sedan 2018 även klofazimin) i 6 månader.
• Läkemedlens roller och biverkningar:
  • Rifampicin – kraftigt baktericid; dödar >99,9 % av bakterierna efter en enda dos, vilket är förklaringen till att smittsamheten upphör så snabbt.
  • Dapson – bakteriostatisk folatsynteshämmare; hemolys vid G6PD-brist, methemoglobinemi, agranulocytos, dapson-hypersensitivitetssyndrom.
  • Klofazimin – bakteriostatisk och antiinflammatorisk (särskilt värdefull vid ENL); ger reversibel rödbrun till svartaktig hudmissfärgning, vilket är ett stort följsamhetsproblem eftersom det är stigmatiserande.
• Kombinationsbehandling infördes just för att dapsonmonoterapi ledde till utbredd resistens under 1960–70-talet.
• Leprareaktioner behandlas som akuta tillstånd:
  • Typ 1: högdos Prednisolon i nedtrappning över månader – nervfunktionen kan räddas om behandling sätts in inom dagar.
  • Typ 2 (ENL): prednisolon, klofazimin i hög dos och Talidomid, som är dramatiskt effektivt men absolut kontraindicerat vid graviditet på grund av teratogeniciteten.
• MDT botar infektionen men återställer inte redan förlorad nervfunktion – därför är tidig diagnos allt.
• Rehabilitering: skoinlägg och skyddsskor, dagliga självundersökningar av händer och fötter, ögonskydd vid lagoftalmus, rekonstruktiv kirurgi.
• Profylax: Enkeldos rifampicin (SDR-PEP) till hushållskontakter minskar risken med cirka 50–60 % och rekommenderas av WHO. BCG-vaccin ger cirka 50 % skydd mot lepra – en ofta bortglömd effekt.
• Patienten ska inte isoleras och kan arbeta och leva normalt.

Tenta-fokus

Sjukdomsbilden bestäms av värdens immunsvar, inte av bakterien. Starkt Th1-svar → tuberkuloid (få lesioner, få bakterier, kraftig nervskada av immunsvaret, positiv lepromin). Th2-svar → lepromatös (många lesioner, massor av bakterier, facies leonina, negativ lepromin). Bakterien kan inte odlas, växer optimalt vid 27–33 °C, och PGL-1 binder laminin-2 i Schwanncellens basallamina – därav nervtropismen.

Klinisk pärla

En hypopigmenterad hudfläck som patienten inte känner beröring i är lepra tills motsatsen bevisats. Testa alltid sensibiliteten i en oklar hudlesion och palpera n. ulnaris vid armbågen och n. peroneus vid fibulahuvudet – det kostar tio sekunder. Kom också ihåg att patienten slutar smitta inom några dagar efter första rifampicindosen och aldrig behöver isoleras; stigmat är en större skada än bakterien.

Kopplingar

• Övriga mykobakterier: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Icke-tuberkulösa mykobakterier.
• Immunologiskt spektrum: Th1-svar, Th2-svar, Granulom, Fördröjd överkänslighet typ IV, Immunkomplexsjukdom.
• Perifer nervskada: Polyneuropati, Schwannceller, Demyelinisering.

Relaterat: Lepra, Fenolglykolipid-1, Ridley-Jopling-klassifikationen, Erythema nodosum leprosum, Dapson, Klofazimin, Talidomid, Modul 2 - Tropiska sjukdomar