Talidomid

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• Talidomid är ett Immunmodulerande läkemedel (IMiD) med antiinflammatoriska, antiangiogena och immunmodulerande egenskaper.
• Ökänt för Talidomidkatastrofen 1957–1962, då det marknadsfördes som sedativum och medel mot graviditetsillamående och orsakade svåra fosterskador hos 10 000–20 000 barn.
• Har återintroducerats med strikt kontroll för specifika indikationer.

Verkningsmekanism

• Binder till Cereblon (CRBN), en substratigenkännande komponent i ett E3-ubikvitinligas-komplex (CRL4-CRBN).
• Omdirigerar ligaset till nya “neosubstrat” — Ikaros (IKZF1) och Aiolos (IKZF3) — som ubikvitineras och bryts ner i Proteasomen.
• Nedbrytningen av dessa transkriptionsfaktorer dödar Myelomceller och aktiverar samtidigt T-celler och NK-celler.
• Hämmar TNF-alfa-produktion genom destabilisering av dess mRNA.
• Antiangiogen effekt via hämning av VEGF och bFGF.
• Talidomid var det första kända exemplet på “molecular glue”-degraderare och gav upphov till hela PROTAC-fältet.

Indikationer

• Multipelt myelom — i kombination med Dexametason och Melfalan.
• Erythema nodosum leprosum (ENL, lepra typ 2-reaktion) — dramatiskt effektiv, WHO-godkänd indikation.
• Myelodysplastiskt syndrom (särskilt närbesläktade Lenalidomid vid del(5q)).
• Off-label: Behçets sjukdom, svår Aftös stomatit vid HIV, Graft-versus-host-sjukdom, Kutan lupus.

Dosering

• Multipelt myelom: 100–200 mg dagligen till natten (sederande effekt utnyttjas).
• Erythema nodosum leprosum: 100–400 mg dagligen med nedtrappning.
• Trombosprofylax med Acetylsalicylsyra eller Lågmolekylärt heparin ska alltid ges vid myelombehandling.

Biverkningar

• Teratogenicitet — Fokomeli (säl-liknande extremiteter), Amelia, hjärt-, öron-, njur- och tarmmissbildningar.
• Kritisk period: dag 20–36 efter befruktning (gestationsvecka 5–8) — extremitetsknopparnas utveckling.
• Mekanismen kopplas till nedbrytning av SALL4 och PLZF via cereblon, samt hämmad Angiogenes i extremitetsknoppen.
• Perifer neuropati — dosberoende, ofta irreversibel; kräver regelbunden neurologisk kontroll.
• Venös tromboembolism — kraftigt ökad risk, särskilt i kombination med Dexametason.
• Sedering, Förstoppning, Yrsel, Neutropeni, Bradykardi, Hudutslag.

Kontraindikationer och regelverk

• Absolut kontraindicerat vid Graviditet och hos fertila kvinnor utan säker antikonception.
• Riskminimeringsprogram med graviditetstest före och under behandling, dubbel antikonception och begränsade receptperioder.
• Män ska använda kondom — talidomid utsöndras i Sädesvätska.
• Ska inte doneras blod under och 4 veckor efter behandling.

Klinisk pärla

Talidomidkatastrofen är läkemedelssäkerhetens ursprungsberättelse: den ledde till moderna krav på reproduktionstoxikologiska studier, Fas III-studier och system för Biverkningsrapportering. Frances Kelsey vid FDA:s vägran att godkänna preparatet i USA är standardexemplet på regulatorisk försiktighet.

Tenta-fokus

Talidomid är Racemat: (R)-formen är sederande medan (S)-formen är teratogen — men eftersom formerna interkonverterar in vivo går det inte att ge en säker ren enantiomer. Kunna även kritiska fönstret dag 20–36 och den klassiska missbildningen Fokomeli, samt de tre viktigaste moderna biverkningarna: teratogenicitet, Perifer neuropati och Venös tromboembolism.

Kopplingar

• Teratogenicitet — det klassiska exemplet
• Cereblon — molekylära målet
• Multipelt myelom — huvudindikation idag
• Lenalidomid — modern analog med bättre biverkningsprofil
• Erythema nodosum leprosum — WHO-indikation vid lepra