Teratogenicitet
Kurs: Basvetenskap 5
Vad är det?
- Förmågan hos ett ämne, en infektion eller en fysikalisk faktor att orsaka strukturella eller funktionella missbildningar hos fostret.
- Ett teratogen är den utlösande faktorn; läran om detta kallas teratologi.
- Ca 2–4 % av alla nyfödda har en större missbildning; av dessa beräknas 4–10 % vara läkemedels- eller kemikalieutlösta.
Wilsons principer
- Känslighet beror på fostrets genotyp och hur den interagerar med miljöfaktorn.
- Känsligheten varierar med utvecklingsstadiet vid exponeringen.
- Teratogener verkar via specifika mekanismer på celler och vävnader.
- Slutmanifestationen är död, missbildning, tillväxthämning eller funktionsstörning.
- Effekten är dosberoende, från ingen effekt via missbildning till letal dos.
Tidsfönster — det avgörande
- Vecka 0–2 (preimplantation): “allt eller inget” — antingen dör embryot eller så repareras skadan av de fortfarande totipotenta cellerna. Missbildningar uppstår i princip inte.
- Vecka 3–8 (Organogenesen): maximal känslighet. Här uppstår de stora strukturella missbildningarna. Varje organ har sin egen kritiska period — Hjärtat v. 3–6, Neuralröret v. 3–4, Extremiteter v. 4–7, Gomplattan v. 6–9.
- Vecka 9–födsel (fosterperioden): organen är anlagda; exponering ger i stället tillväxthämning, funktionella defekter och CNS-påverkan (hjärnan är känslig hela graviditeten).
Mekanismer
- Störd Folatmetabolism → Neuralrörsdefekter (Metotrexat, Valproat, Trimetoprim).
- Hämning av Retinoidsignalering eller överskott av retinoider → störd kraniofacial och kardiell utveckling (Isotretinoin).
- Antiangiogenes och nedbrytning av cereblon-substrat (Talidomid → Fokomeli).
- Hämning av RAAS-systemet → fetal njurhypoperfusion, Oligohydramnios och skallbensdefekter (ACE-hämmare, ARB).
- Störd Kollagensyntes och brosk (Kinoloner, Tetracykliner som även färgar tänder och hämmar bentillväxt).
- Vitamin K-antagonism → warfarinembryopati med nasal hypoplasi och stippled epiphyses.
- Oxidativ stress och apoptos (Alkohol → Fetalt alkoholsyndrom).
Viktiga teratogener
- Läkemedel: Talidomid, Isotretinoin, Valproat (högst risk av antiepileptika — neuralrörsdefekt och nedsatt kognition), Metotrexat, Warfarin, ACE-hämmare, Litium (Ebsteins anomali), Tetracyklin, Ribavirin, Mykofenolat, Talidomid-analoger som Lenalidomid.
- Infektioner (TORCH): Toxoplasma gondii, Rubella (kardiell defekt, katarakt, dövhet), Cytomegalovirus, Herpes simplex, Syfilis, Zikavirus (Mikrocefali), Varicella zoster.
- Maternella tillstånd: Diabetes mellitus (kaudalt regressionssyndrom, hjärtfel), Fenylketonuri utan diet, Hypertyreos/Hypotyreos.
- Övrigt: Alkohol, Rökning, joniserande Strålning, Metylkvicksilver, Bly, hypertermi.
Riskbedömning i praktiken
- Sverige använder FASS graviditetskategorier (A, B1–B3, C, D) och kunskapsstöd som Janusmed fosterpåverkan.
- Principen är att väga risken av läkemedlet mot risken av obehandlad sjukdom — obehandlad Epilepsi eller Depression hos modern kan vara farligare än läkemedlet.
- Preventivt: Folsyra 400 µg (5 mg vid riskfaktorer) från före konception till v. 12 minskar Neuralrörsdefekter med ca 70 %.
Klinisk pärla
Vid behandling av fertil kvinna med Isotretinoin krävs graviditetsprevention enligt särskilt program: negativt graviditetstest före start, månatliga test, två preventivmetoder och fortsatt skydd 1 månad efter avslut. För Ribavirin gäller 6 månader och för Metotrexat 3–6 månader.
Tenta-fokus
Kunna tidsfönstret utantill: vecka 3–8 = organogenes = maximal teratogen risk. En exponering före implantation ger allt-eller-inget, och en exponering i tredje trimestern ger funktionell påverkan snarare än missbildning. Detta är den vanligaste principfrågan om teratogenicitet.