Lenalidomid

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Immunmodulerande läkemedel (IMiD), Talidomid-analog
Målprotein	Cereblon (CRBN) i CUL4-ubiquitinligas-komplexet
Indikationer	Multipelt myelom, Myelodysplastiskt syndrom med del(5q), Mantelcellslymfom
Dosering	25 mg p.o. dag 1-21 i 28-dagarscykler (myelom); 10 mg vid del(5q)-MDS
Farlighet	Kraftigt Teratogen; hög risk för Venös tromboembolism

Vad är det?

• Oral immunmodulerare i andra generationen av talidomidderivat, mer potent och mindre neurotoxisk än modersubstansen.
• Har både direkt tumörcellsdödande, antiangiogen och immunstimulerande effekt.
• Utgör tillsammans med Proteasomhämmare och Anti-CD38-antikroppar ryggraden i modern myelombehandling.

Verkningsmekanism

• Binder till cereblon, substratreceptorn i ett E3-ubiquitinligas (CRL4
• Bindningen fungerar som ett molekylärt lim som skapar en ny yta och rekryterar neosubstrat som normalt inte känns igen.
• Neosubstraten Ikaros (IKZF1) och Aiolos (IKZF3) ubiquitineras och bryts ned i Proteasomen.
• Nedbrytningen dödar myelomcellen (IRF4-MYC-axeln stängs av) och aktiverar samtidigt T-celler som frisätter IL-2 → ökad NK-cell-aktivitet.
• Vid del(5q)-MDS bryts i stället CK1α (kodat av CSNK1A1 på 5q) ned; den haploinsufficienta klonen blir extra känslig och elimineras selektivt.
• Antiangiogen effekt genom hämning av VEGF- och bFGF-medierad kärlnybildning; hämmar även TNF-alfa.

Indikationer och kombinationer

Indikation	Regim	Kommentar
Nydiagnostiserat Multipelt myelom	Daratumumab + Len + Dexametason (D-Rd)	Transplantationsolämpliga
Myelom, induktion	Bortezomib + Len + Dex (VRd)	Inför ASCT
Myelom, underhåll	Lenalidomid 10 mg dagligen efter ASCT	Förlänger PFS och total överlevnad
Myelodysplastiskt syndrom del(5q)	10 mg dag 1-21	~65 % blir transfusionsoberoende
Mantelcellslymfom, recidiv	Len ± Rituximab	Andra linjen

Farmakokinetik

• Snabb absorption, T_max ca 1 timme; biotillgänglighet hög, föda fördröjer men minskar inte upptaget.
• Renalt eliminerat till ~2/3 i oförändrad form → dosjustering krävs vid nedsatt njurfunktion (t.ex. 10 mg vid eGFR 30-60, 15 mg varannan dag vid eGFR <30, dialysdagar efter dialys).
• Halveringstid 3-5 timmar; metaboliseras minimalt via CYP → få farmakokinetiska interaktioner.

Biverkningar

• Hematologiska (dosbegränsande): Neutropeni och Trombocytopeni, vanligast under de första cyklerna.
• Venös tromboembolism: risk 5-10 % utan profylax och betydligt högre i kombination med dexametason → trombosprofylax är obligat.
• Diarré (gallsyremalabsorption - svarar ofta på Kolestyramin), trötthet, muskelkramper, hudutslag.
• Ökad risk för sekundära maligniteter (AML/MDS) vid långvarigt underhåll, särskilt i kombination med Melfalan.
• Betydligt mindre Perifer neuropati än talidomid.
• Tumörflare vid lymfom; sällsynt men allvarligt: Stevens-Johnsons syndrom.

Säkerhet och profylax

• Teratogenicitet: talidomidklassisk fokomeli. Graviditetspreventionsprogram med negativt graviditetstest före start, var 4:e vecka under behandling och 4 veckor efter. Två preventivmetoder. Män ska använda kondom (utsöndras i sperma) och får ej donera blod eller sperma.
• Trombosprofylax: ASA 75 mg vid låg risk; Lågmolekylärt heparin eller Apixaban vid hög risk (tidigare VTE, immobilisering, högdos dexametason).
• Blodstatus varje eller varannan vecka de första 8 veckorna.

Klinisk pärla

Lenalidomid är prototypen för targeted protein degradation - läkemedlet dödar inte genom att blockera ett enzym utan genom att omprogrammera cellens egen sopsortering. Det förklarar varför en och samma tablett har helt olika effekt i myelom (Ikaros/Aiolos) och i del(5q)-MDS (CK1α).

Tenta-fokus

Två saker måste sitta: (1) IMiD + dexametason ger hög tromboemboli-risk och kräver alltid profylax, (2) lenalidomid är renalt eliminerat och måste dosjusteras vid njursvikt - vilket är extra viktigt eftersom myelom självt orsakar njursvikt. Och naturligtvis: aldrig till fertil kvinna utan säker antikonception.

Kopplingar

• Multipelt myelom — huvudindikationen
• Talidomid — modersubstansen med den historiska missbildningskatastrofen
• Cereblon — molekylärt mål och förklaring till neosubstratdegradering
• Proteasomen — nedbrytningsmaskineriet som slutför effekten
• Bortezomib — vanligaste kombinationspartnern