Somatisk hypermutation

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Somatisk hypermutation (SHM) är den process i Germinalcentrum där B-celler introducerar punktmutationer i de variabla regionerna av immunglobulingenerna i en takt som är cirka 10⁶ gånger högre än den normala mutationsfrekvensen i genomet.
• Syftet är affinitetsmognad: mutationerna skapar varianter av antikroppen, och de klonerna vars receptor binder antigen bäst selekteras fram.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Enzymet är AID (activation-induced cytidine deaminase), som deaminerar cytosin till uracil i enkelsträngat DNA vid aktivt transkriberade IgV-regioner.
• U:G-felparningen hanteras sedan av tre olika vägar, vilket ger mutationsspektret:
  • UNG (uracil-DNA-glykosylas) klipper ut uracilet → abasisk plats → felbenägen translesionspolymeras (pol η) sätter in vad som helst → transitioner och transversioner.
  • Mismatch repair (MSH2/MSH6) rekryterar felbenägna polymeraser → mutationer även vid A:T-par.
  • Replikation över uracil → C→T-transition direkt.
• Selektionen sker i germinalcentrets ljusa zon: centrocyten presenterar sin muterade BCR för antigen på follikulära dendritceller. Hög affinitet → tillräcklig signal + T-cellshjälp → survival. Låg affinitet → Apoptos. Detta är darwinistisk evolution inuti en lymfkörtel, komprimerad till några dagar.
• AID utför också klassbyte (CSR), men mekanistiskt annorlunda: där skapar deamineringen dubbelstrandbrott i switch-regionerna som rekombineras. Samma enzym, två resultat — se Immunoglobulin.

Klinisk relevans & Diagnostik

• SHM är förklaringen till varför germinalcentret är kroppens mest cancerbenägna mikromiljö. Cellen kombinerar tre farliga egenskaper samtidigt:
  1. Extremt hög proliferation (delningstid ned mot 6–8 timmar)
  2. Avsiktlig, målriktad mutagenes
  3. Tillfälligt nedreglerade DNA-skadesvar och apoptoströsklar När AID råkar deaminera utanför Ig-lokus (aberrant targeting) uppstår mutationer och translokationer i onkogener. Detta förklarar de tre klassiska translokationerna: MYC t(8;14), BCL-2 t(14;18) och BCL-6 t(3;14) — alla kopplar onkogenen till IGH-enhancern.
• SHM-status används diagnostiskt och prognostiskt:
  • KLL: muterad IGHV (SHM har skett, post-germinalcentrum) har bättre prognos än omuterad IGHV (pre-germinalcentrum, mer aggressiv, sämre svar på kemoimmunterapi). Detta är en av de mest använda prognostiska markörerna i hematologin.
  • Cell-of-origin i DLBCL: GCB-typ (germinalcentrumlik, SHM-präglad) vs ABC-typ — olika prognos och olika svar på tillägg av ibrutinib eller lenalidomid.
  • Lymfom med SHM-signatur klassas som germinalcentrumderiverade: follikulärt lymfom, Burkitt, GCB-DLBCL, Hodgkin.
• Klonalitetsanalys: eftersom SHM ger varje klon en unik IgV-sekvens kan PCR över IGH användas både för att bevisa monoklonalitet och för att följa MRD (minimal residual disease) med hög känslighet. Se Klonalitet.
• AID-brist (autosomalt recessiv) ger hyper-IgM-syndrom typ 2: normala eller höga IgM-nivåer men frånvaro av IgG, IgA och IgE, samt påfallande lymfoid hyperplasi — germinalcentra bildas men fungerar inte, så de fortsätter växa.

Klinisk pärla

Germinalcentret betalar ett pris för sin skicklighet. Immunförsvarets förmåga att skräddarsy antikroppar bygger på avsiktlig mutagenes, och samma maskineri är det som skapar lymfom. Det är inte ett systemfel utan en inbyggd kompromiss — och det förklarar varför lymfom är så mycket vanligare än tumörer utgående från t.ex. hjärtmuskel, en vävnad som knappt delar sig alls.

Tenta-fokus

Kunna att AID deaminerar C→U, att detta ger punktmutationer i IgV-regionen, och att processen sker i germinalcentret med efterföljande affinitetsselektion. Kunna att muterad IGHV vid KLL innebär bättre prognos. Kunna kopplingen aberrant AID → translokationer till IGH → MYC/BCL-2/BCL-6.

Kopplingar

• Sker i Germinalcentrum; enzymet i AID.
• Ger de translokationer som beskrivs i IGH, MYC och BCL-2.

Relaterat: Germinalcentrum, AID, IGH, MYC, BCL-2, Immunoglobulin, Klonalitet, V(D)J-rekombination