RAG1
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- Recombination activating gene 1 — kodar för det enzym som tillsammans med RAG2 initierar V(D)J-rekombination i omogna B- och T-lymfocyter.
- RAG1 innehåller det katalytiska sätet och står för DNA-bindningen.
Varför är det viktigt / Mekanism
RAG1/RAG2-komplexet är en DNA-transposas-liknande endonukleas — familjen antas härstamma från ett urgammalt transposon som infogades i ryggradsdjurens genom, vilket är den evolutionära förklaringen till att adaptiv immunitet uppstod med käkförsedda ryggradsdjur.
| Steg | Skeende |
|---|---|
| 1. Igenkänning | RAG1 binder rekombinationssignalsekvenser (RSS) — en konserverad heptamer och nonamer åtskilda av en spacer på 12 eller 23 baspar |
| 2. 12/23-regeln | Rekombination sker endast mellan en 12-RSS och en 23-RSS → garanterar korrekt segmentordning (V–D–J, aldrig V–V) |
| 3. Klyvning | RAG1 gör ett enkelsträngsnick, den fria 3’-OH-gruppen attackerar motsatta strängen → hårnålsände på kodande segment, trubbig ände på signalsegment |
| 4. Reparation | Icke-homolog ändsammanfogning (NHEJ) med Artemis (öppnar hårnålen), DNA-PKcs, Ku70/80, DNA-ligas IV, XRCC4 |
| 5. Junktionell diversitet | TdT lägger till slumpmässiga N-nukleotider; hårnålsöppningen ger P-nukleotider |
- RAG uttrycks bara i omogna lymfocyter — i benmärgen (B-celler) och tymus (T-celler), samt tillfälligt vid receptorediting. Uttrycket stängs av när en fungerande receptor bildats (allelisk exklusion).
- Somatisk hypermutation och klassbyte i groddcentrum sköts av ett annat enzym, AID — inte av RAG.
Klinisk relevans & Diagnostik
- Fenotypen beror på hur mycket restaktivitet mutationen lämnar:
| Restaktivitet | Sjukdom |
|---|---|
| Ingen | T⁻B⁻NK⁺ svår kombinerad immunbrist (SCID) — NK-celler är normala eftersom de inte behöver rekombinerade receptorer |
| Låg (hypomorf) | Omenns syndrom — ett fåtal oligoklonala, autoreaktiva T-celler expanderar → erytrodermi, hepatosplenomegali, lymfadenopati, eosinofili, högt IgE, diarré och hämmad tillväxt |
| Måttlig | Atypisk/senare debuterande kombinerad immunbrist med granulom och autoimmunitet |
- SCID upptäcks med TREC-analys i nyföddhetsscreening — låga TREC (T-cell receptor excision circles, biprodukter av just denna rekombination) avslöjar avsaknad av nybildade T-celler.
- Behandling: allogen stamcellstransplantation, med isolering, antimikrobiell profylax och immunglobulinsubstitution i väntan. Aldrig levande vaccin, och blodprodukter ska vara bestrålade och CMV-negativa (risk för transfusionsassocierad GvHD).
Tenta-fokus
RAG-brist ger T⁻B⁻NK⁺ SCID. Jämför med ADA-brist (T⁻B⁻NK⁻ — toxiska metaboliter dödar alla lymfocytlinjer) och X-bunden SCID med γc-kedjedefekt (T⁻B⁺NK⁻). NK-cellsstatusen är den avgörande särskiljaren.
Klinisk pärla
Omenns syndrom är SCID som ser ut som GvHD. En nyfödd med generaliserad erytrodermi, eosinofili och lymfadenopati men mycket få funktionella T-celler ska inte behandlas som atopisk dermatit — det är en immunologisk akutsituation.
Klinisk pärla
RAG-generna saknar introner i sin kodande sekvens och ligger tätt intill varandra — ett av de starkaste argumenten för transposonhypotesen om det adaptiva immunsystemets ursprung.
Kopplingar
Relaterat: Basvetenskap 5 Moment 1, RAG2, V(D)J-rekombination, SCID, B-cell, T-cell, Adaptiv immunitet