AID

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• AID = Activation-Induced cytidine Deaminase, kodat av genen AICDA. Ett enzym som uttrycks i aktiverade B-celler i Germinalcentrum.
• Katalyserar deaminering av cytosin till uracil i enkelsträngat DNA. Detta enda kemiska steg driver två av immunförsvarets viktigaste processer.

Varför är det viktigt / Mekanism

AID:s två funktioner:

1. Somatisk hypermutation (SHM) — punktmutationer i IgV-regionen ger affinitetsmognad. Uracilet hanteras av UNG och felbenägna polymeraser → punktmutationer.
2. Klassbyte (class switch recombination, CSR) — deaminering i de repetitiva switch-regionerna uppströms konstantgenerna skapar täta uracil, vilka omvandlas till dubbelstrandbrott. Brotten rekombineras så att en ny konstantgen (Cγ, Cα, Cε) hamnar bakom samma VDJ-exon. Resultatet: samma specificitet, ny isotyp — se Immunoglobulin.

Hur AID styrs till rätt plats (och varför styrningen ibland misslyckas):

• AID kräver enkelsträngat DNA, vilket bara finns vid aktiv transkription. Ig-lokus transkriberas kraftigt i germinalcentret, vilket ger den huvudsakliga specificiteten.
• Ytterligare styrning via RNA-polymeras II-pausning, RPA-bindning och Spt5.
• Aberrant targeting: ca 20–25 % av AID:s aktivitet träffar icke-Ig-gener — särskilt högtranskriberade gener med pausad polymeras. Detta är den molekylära grundorsaken till B-cellslymfomens karakteristiska translokationer.
• AID uttrycks fysiologiskt endast i germinalcentrum-B-celler. Patologiskt uttryck induceras av NF-κB-aktivering vid kronisk inflammation, Helicobacter pylori-infektion, hepatit C och EBV — vilket kopplar Kronisk inflammation till lymfomutveckling.

Klinisk relevans & Diagnostik

• AID-brist = hyper-IgM-syndrom typ 2 (AR):
  • Högt/normalt IgM, låga eller frånvarande IgG, IgA, IgE — B-cellen kan inte byta klass
  • Ingen affinitetsmognad → låg antikroppsaffinitet även för IgM
  • Återkommande bakteriella luftvägsinfektioner
  • Lymfoid hyperplasi med förstorade tonsiller och lymfkörtlar — germinalcentra bildas men fullföljer aldrig sin uppgift och fortsätter proliferera
  • Behandling: immunglobulinsubstitution
  • Jämför hyper-IgM typ 1 (CD40L-brist, X-bunden), som ger samma antikroppsbild men även T-cellsdefekt med opportunistiska infektioner (Pneumocystis, Cryptosporidium) och neutropeni — kliniskt betydligt svårare.
• AID i lymfomgenesen — den kliniskt viktigaste kopplingen:
  • MYC t(8;14) i Burkittlymfom
  • BCL-2 t(14;18) i follikulärt lymfom
  • BCL-6 t(3;14) i DLBCL
  • Aberranta punktmutationer i PIM1, PAX5, RhoH, MYC — “AID-signaturmutationer” som kan identifieras i sekvenseringsdata
  • MALT-lymfom vid H. pylori-gastrit: kronisk inflammation → NF-κB → ektopiskt AID-uttryck → genetisk instabilitet. Att eradikering av bakterien kan bota lymfomet i tidigt skede är ett av medicinens mest slående exempel på att avlägsna orsaken istället för tumören.
• APOBEC-familjen är AID:s släktingar och ger en egen mutationssignatur (C→T och C→G i TCW-kontext) som är påvisbar i bröst-, blås- och cervixcancer — samma kemi, annan vävnad.

Klinisk pärla

AID illustrerar en generell biologisk princip: specificitet kostar. För att kunna skräddarsy antikroppar måste kroppen tillverka ett enzym vars hela funktion är att skada DNA — och sedan hoppas att det håller sig till rätt gen. Ca en femtedel av tiden gör det inte det, och det är därifrån B-cellslymfomen kommer.

Tenta-fokus

Kunna att AID deaminerar C → U och att detta driver både SHM (punktmutationer) och klassbyte (dubbelstrandbrott). Kunna hyper-IgM typ 2 (AID) och kunna skilja den från typ 1 (CD40L) — nyckeln är att CD40L-brist också ger T-cellsdefekt. Kunna att aberrant AID-aktivitet orsakar lymfomtranslokationerna.

Kopplingar

• Verkar i Germinalcentrum; driver Somatisk hypermutation.
• Orsakar translokationerna i IGH, MYC, BCL-2.

Relaterat: Somatisk hypermutation, Germinalcentrum, Immunoglobulin, IGH, MYC, BCL-2, Kronisk inflammation, V(D)J-rekombination