CuraKI

Klasswitch

Klasswitch

Kurs: Basvetenskap 6

TypGenetisk rekombination i aktiverade B-celler
SynonymerClass switch recombination (CSR), isotypbyte
VarGerminalcentrum i sekundära lymfoida organ
NyckelenzymAID (activation-induced cytidine deaminase)
KrävsCD40–CD40L-signal + Cytokiner från T-hjälparceller
KlinikHyper-IgM-syndrom, CVID

Vad är det?

  • Klasswitch är den irreversibla DNA-rekombination som byter antikroppens tunga kedjas konstanta region — från IgM/IgD till IgG, IgA eller IgE.
  • Antigenspecificiteten bevaras helt eftersom den variabla regionen (VDJ) är oförändrad; endast effektorfunktionen ändras.
  • Sker parallellt med Somatisk hypermutation i germinalcentrumreaktionen och är en hörnsten i det Adaptiva immunförsvaret.

Molekylär mekanism

  • Tunga kedjans locus (kromosom 14) har ordningen VDJ – Cμ – Cδ – Cγ3 – Cγ1 – Cα1 – Cγ2 – Cγ4 – Cε – Cα2.
  • Framför varje C-gen (utom Cδ) ligger en repetitiv switchregion (S-region).
  • Steg 1 — riktad transkription: cytokiner öppnar en specifik S-region via “germline transcripts” och gör enkelsträngat DNA tillgängligt.
  • Steg 2 — AID: deaminerar cytosin till uracil i enkelsträngat DNA.
  • Steg 3 — reparation: UNG klipper ut uracil, APE1 skapar enkelsträngsbrott; på båda strängar ger detta dubbelsträngsbrott.
  • Steg 4 — NHEJ: de två brotten ligeras ihop av non-homologous end joining (Ku70/80, DNA-PKcs, ligas IV). Mellanliggande DNA klipps bort som en cirkel och går förlorat.
  • Följd: switchen är enkelriktad — en cell som bytt till IgG1 kan gå vidare till IgE men aldrig tillbaka till IgM.

Cytokinstyrning

CytokinKällaIsotypFunktion
IL-4, IL-13Th2IgE (och IgG4)Allergi, antiparasitärt
IFN-gammaTh1IgG1, IgG3Opsonisering, komplementaktivering
TGF-beta + IL-10/APRIL/BAFFTreg, slemhinnaIgASlemhinneimmunitet, transcytos via pIgR
IL-21TfhFörstärker allaDriver germinalcentrumreaktionen

Isotypernas egenskaper

  • IgM — pentamer, först ut, bäst på att aktivera Komplementsystemet, låg affinitet men hög aviditet.
  • IgG — dominerar sekundärsvaret, enda isotypen som passerar placenta (via FcRn), opsoniserar och ger ADCC.
  • IgA — dimer i sekret, ca 3–5 g/dygn produceras i tarmen, neutraliserar utan att inflammera.
  • IgE — binder FcεRI på Mastceller, medierar Typ I-överkänslighet och försvar mot maskar.

Klinisk relevans

  • Hyper-IgM-syndrom typ 1 — mutation i CD40L (CD154) på T-cellen, X-bunden. Högt/normalt IgM, mycket lågt IgG/IgA/IgE. Ger bakteriella luftvägsinfektioner och opportunistiska infektioner (Pneumocystis jirovecii, Cryptosporidium) eftersom CD40L även behövs för makrofagaktivering. Behandling: Immunglobulinsubstitution + Trimetoprim-sulfametoxazol; kurativt med Stamcellstransplantation.
  • Hyper-IgM typ 2 — AID-brist, autosomalt recessiv. Både klasswitch och Somatisk hypermutation slås ut, men inga opportunistiska infektioner. Lymfoid hyperplasi är typisk.
  • Hyper-IgM typ 3 — CD40-mutation på B-cellen, samma fenotyp som typ 1.
  • Typ 4/5 — UNG-brist eller defekt nedströms AID.
  • Selektiv IgA-brist — vanligaste primära immunbristen (ca 1/600 i Sverige); risk för anafylaktisk reaktion mot IgA i blodprodukter.
  • Onkologi: felaktig AID-aktivitet ger translokationer, t.ex. t(8;14) MYC–IGH vid Burkittlymfom.
  • Vaccination: boosterdoser krävs för att driva germinalcentrumreaktionen till högaffina IgG-svar och minnesceller. Rena polysackaridvaccin är T-cellsoberoende och ger dålig klasswitch — därför konjugatvaccin hos små barn.

Klinisk pärla

Immunglobulinmönstret pekar direkt mot defektnivån: högt IgM + lågt IgG/IgA = klasswitchdefekt, medan allt lågt inklusive IgM = tidigare block i B-cellsutvecklingen, t.ex. Brutons agammaglobulinemi (BTK-mutation, inga B-celler i flödescytometri).

Tenta-fokus

AID är enzymet för både klasswitch och Somatisk hypermutation — men bara klasswitch kräver dubbelsträngsbrott och NHEJ. Kunna paret cytokin → isotyp utantill, särskilt IL-4 → IgE och TGF-β → IgA, och kunna förklara varför CD40L-brist (till skillnad från AID-brist) ger opportunistiska infektioner.

Kopplingar

Graph View

Backlinks