IgG4

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Immunglobulinsubklass (IgG-subklass 4)
Nyckelfynd	Lägst serumkoncentration av IgG-subklasserna (~3–6 % av totalt IgG); förhöjt vid IgG4-relaterad sjukdom
Behandling	Vid IgG4-RD: Prednisolon 0,6 mg/kg/dygn, Rituximab vid recidiv

Vad är det?

• IgG4 är den minst förekommande av de fyra IgG-subklasserna (IgG1 > IgG2 > IgG3 > IgG4).
• Normalt referensintervall i serum: ca 0,08–1,4 g/L (jämför total-IgG 6,7–14,5 g/L).
• Produceras av Plasmaceller efter Klassbyte (class switch recombination) i Germinalcentrum.
• Klassbyte till IgG4 drivs av Th2-cytokinerna IL-4 och IL-13 tillsammans med IL-10 från Regulatoriska T-celler — en “tolerogen” cytokinmiljö.

Struktur och Fab-arm exchange

• Har en instabil gångjärnsregion (hinge) med serin i position 228 i stället för prolin, vilket ger svaga inter-tunga-kedjedisulfidbindningar.
• Genomgår Fab-arm exchange: halvmolekyler byts mellan olika IgG4-antikroppar in vivo, så att molekylen blir bispecifik och funktionellt monovalent.
• Monovalens gör att IgG4 inte kan korslänka antigen och därmed inte bilda stora immunkomplex.

Effektorfunktioner

• Binder C1q mycket dåligt → aktiverar inte den Klassiska komplementvägen.
• Låg affinitet till aktiverande Fc-gammareceptorer → svag ADCC och Fagocytos.
• Kallas därför en blockerande eller antiinflammatorisk antikropp.

Klinisk roll — tolerans och allergi

• Stiger kraftigt vid kronisk, upprepad antigenexponering: biodlare mot bigift, kattägare, och framför allt vid Allergen-immunterapi (hyposensibilisering).
• Vid Allergen-immunterapi konkurrerar IgG4 om allergenet med IgE på Mastceller och blockerar korslänkning → hämmad Degranulering. Kvoten allergenspecifikt IgG4/IgE används som behandlingsmarkör.
• Terapeutiska Monoklonala antikroppar konstrueras ofta som IgG4 när man vill blockera utan att döda målcellen — t.ex. Pembrolizumab och Nivolumab (PD-1-hämmare).

IgG4-relaterad sjukdom (IgG4-RD)

• Fibroinflammatoriskt systemsyndrom med tumörliknande svullnad av körtlar och organ.
• Klassisk triad histologiskt: tät lymfoplasmacytärt infiltrat med IgG4+ plasmaceller, storiform fibros (virvlande “hjulekrar”) och obliterativ flebit.
• Vanliga manifestationer: Autoimmun pankreatit typ 1, sklerosande Kolangit, Mikulicz sjukdom (spott- och tårkörtlar), retroperitoneal fibros, Proptos vid orbital sjukdom.
• Serum-IgG4 > 1,35 g/L stödjer diagnosen men är varken sensitivt (~70 %) eller specifikt.
• Ofta Eosinofili och lätt förhöjt IgE; C4 kan vara låga vid njurengagemang.

Fynd	IgG4-RD	Malignitet	Sjögrens syndrom
Serum-IgG4	Ofta > 1,35 g/L	Normalt	Normalt
Steroidsvar	Snabbt och dramatiskt	Uteblir	Partiellt
Autoantikroppar	SSA/SSB negativa	Negativa	SSA/SSB positiva
Histologi	Storiform fibros, obliterativ flebit	Atypiska celler	Fokal lymfocytär sialadenit

Diagnostik

• Kvantifiering av IgG-subklasser med nefelometri — obs prozonfenomen kan ge falskt lågt IgG4 vid mycket höga nivåer.
• Biopsi med immunfärgning: > 10 IgG4+ plasmaceller per högeffektfält och IgG4+/IgG+-kvot > 40 %.
• PET-DT för kartläggning av organengagemang.

Klinisk pärla

Ett förhöjt serum-IgG4 är inte diagnostiskt i sig — det ses också vid atopi, parasitinfektion, Kronisk pankreatit och vissa maligniteter. Det är kombinationen förhöjt IgG4 + tumörliknande organsvullnad + dramatiskt steroidsvar som gör diagnosen.

Tenta-fokus

Förstå varför IgG4 är “ofarlig”: Fab-arm exchange → funktionellt monovalent → kan inte korslänka antigen → inga immunkomplex, ingen komplementaktivering. Samma egenskap gör IgG4 till skelettet i blockerande läkemedelsantikroppar som Pembrolizumab.

Kopplingar

• PD-1-hämmare — checkpointhämmare byggda på IgG4-skelett just för att undvika ADCC mot T-cellen
• IgE — IgG4 fungerar som blockerande motpol vid allergen-immunterapi
• Autoimmun pankreatit — prototypisk organmanifestation av IgG4-RD
• Rituximab — anti-CD20 tömmer B-cellspoolen och används vid steroidrefraktär IgG4-RD
• Proptos — kan vara debutsymtom vid orbital IgG4-relaterad sjukdom