Onchocerca volvulus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Nematod · filaria · vävnadsnematod · subkutana knutor · vektorburen (Simulium) · Wolbachia-beroende

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Flercellig eukaryot Nematod, överfamilj Filarioidea — en filaria
Sjukdom	Onkocerkos — “flodblindhet” (river blindness)
Storlek	Hona 33–50 cm (!), hane 2–5 cm — hopnystade i subkutana knutor
Mikrofilarie	220–360 µm, SAKNAR skida, kärnor når inte ut i svansspetsen. Finns i huden och ögat, inte i blodet
Endosymbiont	Wolbachia — obligat; den dominerande orsaken till inflammationen och blindheten
Värd	Endast människa
Vektor	Simulium — knott (“black fly”), S. damnosum-komplexet i Afrika. Larverna kräver snabbt strömmande, syrerikt vatten
Målorgan	Hud (dermis), Öga (kornea, främre kammare, retina, synnerv), subkutana knutor, lymfkörtlar
Prepatensperiod	10–15 månader
Livslängd, adult	9–15 år; en hona producerar cirka 1 000 mikrofilarier per dygn hela livet
Mikrofilariens livslängd	1–2 år
Smittväg	Vektorburen — L3-larv från knottets mundelar; upprepad exponering krävs
Global börda	Cirka 20 miljoner infekterade; över 1 miljon synskadade eller blinda
Rangordning	Världens näst vanligaste infektiösa orsak till blindhet efter Trakom

Vad är agenset?

• Onchocerca volvulus orsakar Onkocerkos, i dagligt tal flodblindhet. Sjukdomen har format hela landskapet i Västafrika — hela bördiga flodområden övergavs historiskt eftersom befolkningen blev blind.
• Den vuxna honan är anmärkningsvärt lång, 33–50 cm, men extremt tunn. Hon ligger hopnystad tillsammans med hanar i fibrösa subkutana knutor kallade Onkocerkom (nodul). Där kan hon leva och producera mikrofilarier i över ett decennium.
• Mikrofilarien är den patogena enheten och skiljer sig från alla andra humana filarier på två avgörande sätt:
  • Den saknar skida (osheathed).
  • Den finns i huden och ögat, inte i blodet. Diagnostiken bygger därför på hudsnitt (skin snip), inte på blodprov.
• Wolbachia är helt central för att förstå sjukdomen. Filarien bär denna obligata bakteriella endosymbiont, som behövs för maskens fertilitet och överlevnad. När mikrofilarier dör frisätts Wolbachia-lipoproteiner som via TLR2 och TLR4 driver ett kraftigt inflammatoriskt svar med neutrofil- och makrofaginflödning. Det är denna reaktion — inte den levande parasiten — som orsakar hornhinnegrumling, retinaskada och blindhet. Insikten förklarar också varför Doxycyklin fungerar och varför massdödande behandling måste ges försiktigt.
• Vektorn Simulium (knott) förökar sig endast i snabbt strömmande, väl syresatt vatten — forsar och strömmande floder. Detta ger sjukdomen dess namn och dess karakteristiska geografiska mönster: högst prevalens i byar närmast forsarna.

Epidemiologi

• Cirka 20 miljoner infekterade, varav över 1 miljon är synskadade eller blinda. Ytterligare cirka 200 miljoner lever i riskområden.
• Över 99 procent av fallen finns i Afrika söder om Sahara, i ett bälte från Senegal och Mali över Burkina Faso, Ghana, Nigeria, Kamerun, Tchad, Sydsudan, Etiopien, Uganda och Demokratiska republiken Kongo.
• Mindre härdar har funnits i Jemen (där sjukdomen ger den särskilda formen Sowda) och i Latinamerika (Guatemala, Mexiko, Venezuela, Brasilien, Colombia, Ecuador). Flera latinamerikanska länder har nu eliminerat sjukdomen genom halvårsvis massbehandling med ivermektin — Colombia (2013), Ecuador (2014), Mexiko (2015) och Guatemala (2016).
• Prevalensen faller brant med avståndet från floden — byar inom några kilometer från en fors kan ha nära 100 procents prevalens, medan byar tio kilometer bort är nästan fria.
• Historisk betydelse: i Volta-flodens dalgång i Västafrika var blindhetsprevalensen i vissa byar över 10 procent, och stora bördiga områden övergavs. Onchocerciasis Control Programme (OCP, 1974–2002) och senare APOC kombinerade insekticidbesprutning av floder med massbehandling och räknas till folkhälsohistoriens största framgångar — miljontals hektar odlingsmark kunde återbefolkas.
• Mectizan Donation Program — Merck har sedan 1987 donerat ivermektin utan kostnad, obegränsat och så länge det behövs. Detta är historiens största läkemedelsdonationsprogram och möjliggjorde eliminationsarbetet.
• Sjukdomen kräver långvarig, upprepad exponering — resenärer drabbas mycket sällan, men expatriater och biståndsarbetare med flera års vistelse kan smittas.
• Loa loa-samförekomst i Centralafrika är det största återstående hindret för massbehandling, eftersom ivermektin kan utlösa dödlig encefalopati hos personer med hög Loa-mikrofilaremi.
• Onkocerkos är associerad med Nakkande syndrom (nodding syndrome) och epilepsi i vissa endemiska områden i Uganda, Sydsudan och Tanzania — sambandet är epidemiologiskt starkt men mekanismen är inte fastställd.

Smittvägar och smittsamhet

• Vektorburen smitta via honor av Simulium-knott, framför allt S. damnosum-komplexet i Afrika och S. ochraceum i Latinamerika.
• Knottet är dagaktivt, litet (2–4 mm), puckelryggigt och ger ett smärtsamt bett som ofta blöder. Det biter framför allt på nedre kroppshalvan i Afrika (ben, höfter) och på huvud och överkropp i Latinamerika — vilket förklarar varför onkocerkom sitter kring bäckenet i Afrika men på huvudet i Latinamerika, och varför ögonsjukdom var vanligare i Latinamerika.
• Vid blodmålet kryper L3-larverna ut ur knottets mundelar och tar sig in genom bettsåret.
• Knottlarverna kräver snabbt strömmande, syrerikt vatten och fäster vid stenar och vegetation i forsar. De vuxna knotten kan flyga tiotals kilometer, i vissa fall hundratals med vinden.
• Ingen person-till-person-smitta. Ingen kongenital smitta av betydelse.
• Upprepad exponering krävs — det tar oftast år av dagliga bett för att bygga upp en betydande maskbörda.
• Knottet blir infektiöst 6–12 dygn efter smittsamt blodmål.

Livscykel och vektor

1. Blodmål: infekterat Simulium-knott biter dagtid; L3-larver kryper ut ur mundelarna och penetrerar huden via bettsåret.
2. Migration till subkutan vävnad, där larven ömsar två gånger och blir könsmogen efter 10–15 månader.
3. Bildning av Onkocerkom: adulta maskar nystar ihop sig i grupper och omges av en fibrös kapsel som värden bygger. Knutan är 0,5–5 cm, fast, oöm och rörlig, och sitter över benutskott — bäcken, revben, trochanter, knä (Afrika) eller huvud och axlar (Latinamerika).
4. Parning i knutan; honan producerar cirka 1 000 mikrofilarier per dygn i 9–15 år — totalt miljontals.
5. Mikrofilarierna vandrar ut ur knutan och sprids i dermis och lymfa över hela kroppen, samt in i ögat. De finns i huden, inte i blodet.
6. Upptag i vektorn: knottet suger vävnadsvätska och blod från dermis och får i sig mikrofilarier.
7. I knottet: mikrofilarien penetrerar mellantarmen, vandrar till thoraxmuskulaturen och utvecklas till infektiös L3 under 6–12 dygn.
8. Migration till mundelarna och väntan på nästa blodmål.

• Ingen förökning i vektorn.
• Mikrofilarierna lever 1–2 år; det är deras död — inte deras liv — som orsakar sjukdomen.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Grundprincipen: den vuxna masken är relativt harmlös, mikrofilarien är patogen, och det är mikrofilariens död som skadar.
• Onkocerkom (knutorna): den vuxna masken inkapslas i fibrös vävnad och orsakar minimal lokal skada. Knutorna är kosmetiskt och diagnostiskt viktiga men i sig ofarliga.
• Huden — Onkodermatit:
  • Miljontals mikrofilarier vandrar i dermis. Levande mikrofilarier är immunologiskt tysta; när de dör frisätts Wolbachia-lipoproteiner som via TLR2/TLR4 utlöser kraftig inflammation med neutrofiler, eosinofiler och makrofager.
  • Akut papulär onkodermatit: intensiv klåda — sjukdomens vanligaste och mest funktionshindrande symtom, ofta så svår att den orsakar sömnlöshet och i extremfall självmord.
  • Kronisk papulär onkodermatit och lichenifiering.
  • Leopardhud (leopard skin): fläckvis depigmentering över skenbenen med bevarad pigmentering kring hårsäckarna.
  • Lizard skin (ödlehud): förtjockad, torr, sprucken, fjällande hud.
  • Hängljumske (hanging groin): förlust av hudens elasticitet med nedhängande hudsäckar innehållande fibrotiska inguinala lymfkörtlar.
  • Prematur hudåldrande med förlust av elastiska fibrer.
• Ögat — den fruktade komplikationen:
  • Mikrofilarier vandrar in i alla ögats strukturer. Så länge de lever ses de som rörliga trådar i främre kammaren utan reaktion. När de dör startar inflammationen.
  • Främre segment:
    • Punktkeratit (“snowflake opacities”) — små, fluffiga hornhinnegrumlingar runt döda mikrofilarier. Reversibla.
    • Skleroserande keratit — kronisk inflammation från limbus inåt ger permanent, pannusliknande hornhinnegrumling som börjar i nedre delen av kornean och sprider sig. Irreversibel och den vanligaste blindhetsorsaken i savannområden.
    • Irit och Iridocyklit med bakre synekier, pupilldeformering (“päronformad pupill”) och sekundär Katarakt och Glaukom.
  • Bakre segment:
    • Korioretinit med atrofi av retinala pigmentepitelet och koriokapillaris — den så kallade Hissette-Ridley-fundus.
    • Optikusatrofi och optikusneurit — vanligast i skogsområden.
  • Blindheten utvecklas långsamt över år och är irreversibel.
• Sowda (arabiska för “mörk”) — en hyperreaktiv, lokaliserad form som beskrivits i Jemen och Sudan. Kraftig lokaliserad dermatit, ofta på ett ben, med intensiv klåda, hyperpigmentering och lymfkörtelsvullnad, men mycket få mikrofilarier i huden. Uttryck för ett kraftigt Th2/Th1-svar som effektivt dödar parasiterna — och därmed skadar värden.
• Systemiskt: viktnedgång, muskuloskeletal smärta, lymfadenopati och möjligen samband med epilepsi och Nakkande syndrom.
• Mazzotti-reaktion: massiv, systemisk inflammatorisk reaktion vid snabb död av många mikrofilarier — klassiskt efter Dietylkarbamazin. Ger feber, intensiv klåda, urtikaria, ödem, lymfkörtelsvullnad, hypotoni och akut förvärring av ögonsjukdomen med risk för permanent synförlust. Detta är skälet till att DEC är absolut kontraindicerat vid onkocerkos.

Virulensfaktorer

• Wolbachia-endosymbionten — den centrala virulensfaktorn. Nödvändig för maskens embryogenes och överlevnad, och den huvudsakliga drivkraften för den inflammation som orsakar keratit, korioretinit och blindhet. Wolbachia-lipoproteiner aktiverar TLR2/TLR4 på kornealt epitel, neutrofiler och makrofager.
• Enorm mikrofilarieproduktion — cirka 1 000 per dygn per hona under 9–15 år. Bördan i huden kan uppgå till tiotals miljoner.
• Fibrös inkapsling utnyttjad till maskens fördel — den vuxna masken inducerar en värdbyggd kapsel som skyddar den från immunsvaret i över ett decennium.
• Immunmodulering — induktion av Regulatoriska T-celler, IL-10 och TGF-beta; hypo-responsivitet hos långtidsinfekterade. Detta förklarar varför personer med hög mikrofilariebörda ofta har mildare hudsjukdom än de med låg börda (Sowda).
• Onchocystatin (Ov-CPI-2) — blockerar antigenpresentation via MHC klass II.
• Ov-ASP-1 och andra utsöndrade proteiner — immunmodulerande och angiogena effekter.
• Antioxidantsystem — glutation-S-transferas, superoxiddismutas, tioredoxinperoxidas.
• Frånvaro av skida hos mikrofilarien — underlättar vandring genom dermis och in i ögats vävnader.
• Molekylär mimikry — korsreaktivitet mellan Onchocerca-antigenet Ov39 och det retinala proteinet hr44 har föreslagits bidra till autoimmun retinaskada.
• Extremt lång livslängd hos den vuxna masken — gör att en enda infektionsepisod kan ge över ett decennium av sjukdom och att behandlingen måste upprepas i många år.

Symtom och klinisk bild

• Inkubationstid lång — symtom uppträder först efter 1–3 år, ibland längre.
• Hudsymtom (vanligast och mest funktionshindrande):
  • Intensiv, svårbehandlad klåda — det dominerande symtomet. Ofta värst nattetid, ger sömnbrist, rivsår och sekundära hudinfektioner. Har starkt negativ effekt på livskvalitet och arbetsförmåga.
  • Papulär utslag — akut och kronisk onkodermatit.
  • Leopardhud — fläckvis depigmentering över skenbenen.
  • Lizard skin — förtjockad, fjällande, sprucken hud.
  • Hängljumske — nedhängande hudsäckar i ljumsken med fibrotiska lymfkörtlar.
  • Prematurt åldrad, atrofisk hud.
• Onkocerkom — fasta, oömma, rörliga subkutana knutor 0,5–5 cm över benutskott: bäcken, revben, trochanter, knä (Afrika); huvud, hals och axlar (Latinamerika).
• Ögonsymtom (utvecklas långsamt, oftast efter många år):
  • Tidigt: rörliga mikrofilarier synliga i främre kammaren vid spaltlampsundersökning, konjunktival irritation, ljuskänslighet, tårflöde.
  • Punktkeratit — reversibla snöflingeliknande grumlingar.
  • Skleroserande keratit — irreversibel grumling från limbus inåt.
  • Irit med bakre synekier och päronformad pupill.
  • Korioretinit och Optikusatrofi med progressiv synfältsinskränkning.
  • Blindhet — irreversibel.
• Lymfkörtlar: förstorade, fasta inguinala och femorala lymfkörtlar.
• Systemiskt: viktnedgång, muskelvärk, trötthet.
• Sowda: kraftig lokaliserad dermatit på en extremitet med intensiv klåda och hyperpigmentering, få mikrofilarier.
• Epilepsi och Nakkande syndrom — epidemiologiskt associerade i vissa endemiska områden.

Tenta-fokus

Dietylkarbamazin är absolut kontraindicerat vid onkocerkos — det dödar mikrofilarier så snabbt att det utlöser en Mazzotti-reaktion med akut ögoninflammation och risk för permanent blindhet. Använd Ivermektin i stället. Kom ihåg mikrofilariens särdrag: ingen skida, finns i huden och ögat — inte i blodet. Diagnostiken sker därför med hudsnitt (skin snip), inte blodprov. Och kom ihåg Wolbachia: det är bakterien, frisatt vid mikrofilariens död, som via TLR2/TLR4 orsakar keratiten och blindheten. Vektorn är Simulium-knottet, vars larver kräver snabbt strömmande vatten — därav “flodblindhet”.

Klinisk pärla

Ivermektin är mikrofilaricid men inte makrofilaricid — det dödar mikrofilarierna och steriliserar honan tillfälligt, men den vuxna masken lever vidare i upp till 15 år och börjar producera igen efter några månader. Därför måste massbehandlingsprogrammen fortsätta i minst 15–17 år, en gång eller två gånger per år, för att överleva parasiten. Doxycyklin mot Wolbachia är det enda som faktiskt dödar den vuxna masken, men den sex veckor långa kuren och kontraindikationerna hos barn och gravida gör den olämplig för massbehandling. Den kliniskt viktigaste fallgropen i Centralafrika: screena för Loa loa innan du ger ivermektin — vid hög Loa-mikrofilaremi kan behandlingen orsaka dödlig encefalopati.

Diagnostik

• Hudsnitt (“skin snip”) är standardmetoden:
  • Ett litet, blodfritt hudstycke (2–3 mm) tas med korneoskleral stans eller nål och rakblad, oftast från crista iliaca, skulderblad eller vad — lokalisationen anpassas efter var knotten biter (nedre kroppshalvan i Afrika, övre i Latinamerika). Ta 4–6 snitt från olika lokaler.
  • Biten läggs i koksalt eller vatten i en mikrotiterplatta i 30 minuter till 24 timmar; mikrofilarierna kryper aktivt ut och räknas i mikroskop.
  • Sensitiviteten är låg vid lätt infektion och vid Sowda.
• Spaltlampsundersökning — rörliga mikrofilarier i främre kammaren och i kornea är diagnostiskt. Undersök gärna efter att patienten suttit framåtlutad med huvudet nedåt i några minuter, så att mikrofilarierna sjunker fram.
• Nodulektomi — excision av ett Onkocerkom med histologisk påvisning av adulta maskar. Diagnostiskt säkert men invasivt.
• PCR på hudsnitt (Ov-150-repeat) — betydligt högre sensitivitet än mikroskopi, används i eliminationsprogram.
• Serologi (Ov-16 IgG4) — snabbtest används i eliminationsövervakning, framför allt för att påvisa nysmitta hos barn. Skiljer inte aktiv från genomgången infektion; korsreaktivitet med andra filarier förekommer.
• Mazzotti-test — historisk provokation med en liten dos DEC som framkallar klåda och utslag vid onkocerkos. Används inte längre på grund av risken för svår reaktion och ögonskada. En säkrare variant är DEC-plåstertest (patch test) med lokal applikation.
• Ultraljud av subkutana knutor kan visa levande maskar (“filarial dance”) och används för att bedöma makrofilaricid effekt i studier.
• Blodprov: Eosinofili och förhöjt IgE, men mikrofilarier finns inte i blodet.
• Före behandling: uteslut alltid samtidig Loa loa med dagtidsblodprov i Centralafrika.

Behandling och profylax

• Ivermektin 150 µg/kg som engångsdos, upprepad var 6:e till var 12:e månad, är förstahandsval och grunden för alla kontrollprogram.
  • Verkar genom att öppna glutamatstyrda kloridkanaler i parasitens nerv- och muskelceller → förlamning och död av mikrofilarier.
  • Mikrofilaricid men inte makrofilaricid — dödar mikrofilarier och hämmar honans produktion i 3–6 månader, men dödar inte den vuxna masken. Behandlingen måste därför upprepas i 15–17 år, tills alla adulta maskar dött av ålder.
  • Ger snabb symtomlindring av klåda och stoppar progression av ögonsjukdomen.
  • Kontraindicerat eller riskabelt vid hög Loa loa-mikrofilaremi (över 8 000, särskilt över 30 000 per ml) på grund av encefalopatirisk. Screena först.
  • Undviks under graviditet och hos barn under 15 kg.
• Doxycyklin 100–200 mg dagligen i 4–6 veckor — riktas mot Wolbachia.
  • Den enda tillgängliga makrofilaricida behandlingen: masken blir permanent steril och dör långsamt över 1,5–2 år.
  • Ger dessutom kraftig minskning av hudsymtom och inflammation.
  • Kan inte ges till barn under 8 år eller gravida, och den långa kuren gör den olämplig för massbehandling. Används individuellt, ofta i kombination med ivermektin.
• Moxidektin — godkändes 2018, ger längre och kraftigare mikrofilariesuppression än ivermektin (upp till 12 månader) och kan möjliggöra glesare behandling. Samma Loa loa-problematik kvarstår.
• Dietylkarbamazin är ABSOLUT KONTRAINDICERAT — risk för Mazzotti-reaktion med akut förvärring av ögoninflammation och permanent synförlust.
• Nodulektomi — kirurgisk excision av onkocerkom, särskilt de på huvudet i Latinamerika, minskar mikrofilariebördan nära ögat. Används numera sällan.
• Symtomatisk behandling: Antihistamin och Kortikosteroid mot klåda och mot Mazzotti-liknande reaktioner; lokal ögonbehandling.
• Profylax och kontroll:
  • Massbehandling (CDTI — community-directed treatment with ivermectin) en till två gånger per år, i minst 15 år. Ryggraden i eliminationsarbetet.
  • Vektorkontroll — larvicidbesprutning av forsar och strömmande vatten (som i det historiska OCP-programmet). Effektivt men kostsamt och kräver kontinuitet.
  • Personligt skydd: heltäckande kläder, DEET, undvik forsområden i gryning och skymning. Knottet är dagaktivt, så sängnät hjälper inte.
  • Mectizan Donation Program — obegränsad kostnadsfri donation av ivermektin.
  • Inget vaccin finns, men flera kandidater (Ov-103, Ov-RAL-2) är under utveckling.
• Prognos: klåda och hudsjukdom förbättras snabbt av behandling. Etablerad hornhinnegrumling, korioretinit och optikusatrofi är irreversibla — tidig behandling är därför avgörande för synen.

Kopplingar

Relaterat: Onkocerkos, Flodblindhet, Onkocerkom, Filaria, Mikrofilarie, Wolbachia, Simulium, Mazzotti-reaktion, Skleroserande keratit, Korioretinit, Leopardhud, Sowda, Loa loa, Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Ivermektin, Moxidektin, Doxycyklin, Dietylkarbamazin, Trakom, Vektorburen smitta