FcRn

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	MHC klass I-liknande Fc-receptor (neonatal Fc-receptor)
Gen/struktur	FCGRT (kromosom 19) + Beta-2-mikroglobulin
Ligander	IgG (alla subklasser) och Albumin — separata bindningsställen
Nyckelegenskap	pH-beroende bindning: binder vid pH 6,0, släpper vid pH 7,4
Funktion	Förlänger IgG:s halveringstid till ~21 dygn; transplacentär transport
Klinik	Efgartigimod vid Myasthenia gravis, IVIG-mekanism, Rh-immunisering

Vad är det?

• FcRn (neonatal Fc-receptor, Brambell-receptorn) är en heterodimer som strukturellt liknar MHC klass I men inte presenterar antigen.
• Består av en tung α-kedja med tre domäner plus Beta-2-mikroglobulin — β2m är obligat, β2m-knockout ger IgG-halveringstid på bara 1–2 dygn.
• Trots namnet “neonatal” är receptorn aktiv hela livet och uttrycks brett: endotel, Monocyter, Makrofager, Dendritiska celler, hepatocyter, njurens podocyter, tarm- och lungepitel samt syncytiotrofoblast.

Verkningsmekanism — pH-switchen

• FcRn binder IgG:s Fc-del i skarven mellan CH2 och CH3 med hög affinitet vid surt pH (~6,0) men försumbar affinitet vid neutralt pH (7,4).
• Bindningen beror på protonering av histidinrester (His310, His435) i Fc-delen som vid surt pH bildar saltbryggor till glutamat i FcRn.
• Återvinningscykeln (recycling):
• IgG tas upp ospecifikt genom pinocytos i endotelceller.
• I det tidiga endosomet surgörs miljön till pH ~6,0 → IgG binder FcRn.
• FcRn-bundet IgG sorteras bort från den lysosomala nedbrytningsvägen och återförs till cellytan.
• Vid ytan (pH 7,4) förlorar receptorn affiniteten och släpper IgG tillbaka ut i plasman.
• Obundet IgG som inte fångats går istället till Lysosom och bryts ned.
• Samma mekanism återvinner Albumin via ett separat bindningsställe — därför har albumin också ~19–21 dygns halveringstid.
• Systemet är mättnadsbart — vid mycket höga IgG-nivåer överskrids receptorkapaciteten och katabolismen ökar.

Halveringstider

Protein	Halveringstid	FcRn-beroende
IgG1, IgG2, IgG4	ca 21 dygn	Ja
IgG3	ca 7 dygn	Nedsatt (Arg435 istället för His435)
Albumin	ca 19 dygn	Ja (separat site)
IgM, IgA, IgE	2–6 dygn	Nej

Transplacentär transport

• Syncytiotrofoblasten tar upp maternellt IgG, binder det till FcRn i sura endosom och transporterar det till fostersidan — aktiv transcytos mot koncentrationsgradient.
• Transporten börjar kring gestationsvecka 13 och ökar kraftigt under tredje trimestern; vid termin är fostrets IgG-nivå ofta högre än moderns.
• Ger passiv immunitet under barnets första 6 månader, medan eget IgG byggs upp — förklarar den fysiologiska IgG-svackan vid 3–6 månaders ålder.
• Prematura barn missar denna transport och har därför lägre IgG och högre infektionskänslighet.
• Hos idisslare och gnagare sker motsvarande upptag istället via tarmen från kolostrum.

Klinisk relevans

• Rh-immunisering: maternella anti-D-IgG passerar via FcRn och orsakar Hemolytisk sjukdom hos nyfödd. Profylax med anti-D-immunglobulin i vecka 28 och postpartum.
• Neonatal Myasthenia gravis, neonatal lupus och neonatal Graves — alla orsakade av transplacentärt överförda IgG-autoantikroppar; övergående och läker när antikropparna kataboliseras.
• Vaccination i graviditet (kikhosta, Influensa, RSV, covid-19) utnyttjar FcRn för att skydda barnet de första månaderna — pertussisvaccination rekommenderas i vecka 27–36.
• IVIG: en av verkningsmekanismerna vid ITP och andra autoimmuna sjukdomar är FcRn-mättnad — det tillförda IgG:t konkurrerar ut patogena autoantikroppar från receptorn och accelererar deras nedbrytning.
• Läkemedelsdesign: monoklonala antikroppar Fc-modifieras (t.ex. YTE- eller LS-mutationer) för att öka FcRn-affiniteten vid pH 6 och därmed förlänga halveringstiden — t.ex. Nirsevimab (RSV-profylax, en dos hela säsongen) och långverkande antikroppar mot HIV.
• FcRn-hämmare är en ny läkemedelsklass: Efgartigimod (Fc-fragment), rozanolixizumab och nipocalimab blockerar receptorn → IgG-nivån sjunker 60–75 % på några veckor. Godkända vid generaliserad Myasthenia gravis och under utveckling vid ITP, CIDP och pemfigus.
• Familjär hyperkatabolisk hypoproteinemi — mutation i β2m-genen ger både låg IgG- och låg albuminnivå, exakt som FcRn-teorin förutsäger.

Klinisk pärla

Ge pertussisvaccination i graviditetsvecka 27–36, inte tidigare och inte efter förlossningen. FcRn-transporten toppar i tredje trimestern, och nyfödda kan inte själva vaccineras mot Kikhosta förrän vid 3 månader — det är precis då de löper störst risk att dö av sjukdomen.

Tenta-fokus

Kunna förklara varför IgG har 21 dygns halveringstid när alla andra isotyper har dagar — svaret är FcRn-medierad återvinning via pH-switchen. Kunna också att FcRn transporterar IgG både över placenta och tillbaka ut i plasman, och att IgG3 avviker med kort halveringstid på grund av arginin istället för histidin i position 435.

Kopplingar

• IgG — ligand och den isotyp som får förlängd halveringstid
• Klasswitch — måste ske innan IgG kan skyddas av FcRn
• Beta-2-mikroglobulin — obligat subenhet
• IVIG — terapi som utnyttjar receptormättnad
• Myasthenia gravis — indikation för FcRn-hämmare
• Adaptiva immunförsvaret — övergripande sammanhang