Perifer tolerans
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- De mekanismer som håller autoreaktiva lymfocyter som undkommit tymus och benmärg i schack ute i kroppen.
- Behövs eftersom den centrala toleransen är ofullständig: långt ifrån alla vävnadsantigen presenteras i tymus, trots AIRE.
- Brister i perifer tolerans är den gemensamma nämnaren bakom autoimmun sjukdom.
Varför är det viktigt / Mekanism
| Central tolerans | Perifer tolerans | |
|---|---|---|
| Plats | Tymus (T) och benmärg (B) | Lymfknutor, mjälte, vävnad |
| Tidpunkt | Under mognaden | Hela livet |
| Nyckelmolekyl | AIRE (vävnadsantigen i tymus) | CTLA-4, PD-1, FOXP3 |
| Huvudmekanism | Negativ selektion, receptorredigering | Anergi, suppression, deletion |
| Sjukdom vid defekt | APECED (AIRE-mutation) | IPEX (FOXP3-mutation), ALPS (Fas) |
De fyra mekanismerna:
| Mekanism | Innehåll |
|---|---|
| Anergi | Signal 1 utan signal 2 → funktionell avstängning; CTLA-4 konkurrerar ut CD28 |
| Regulatoriska T-celler | CD4+CD25+FOXP3+; IL-10, TGF-beta, IL-2-konsumtion, CTLA-4-medierad nedreglering av CD80/86 på APC |
| Deletion (aktiveringsinducerad celldöd) | Upprepad stimulering → Fas/FasL → Apoptos |
| Immunprivilegierade platser | Öga, testis, CNS, foster – barriärer, Fas-ligand, TGF-beta |
- Perifer tolerans är också det som gör att vi tolererar tarmfloran och födoämnen – orala toleransen medieras av tolerogena CD103+ dendritiska celler och inducerade Treg i mesenteriella lymfknutor.
Klinisk relevans & Diagnostik
| Klinisk situation | Kopplingen till perifer tolerans |
|---|---|
| IPEX-syndrom | FOXP3-mutation → inga Treg → svår enteropati, diabetes, eksem hos spädbarn |
| ALPS | Fas/FasL-defekt → utebliven deletion → lymfoproliferation, autoimmun cytopeni, dubbelnegativa T-celler |
| Checkpointhämmare | Blockad av CTLA-4/PD-1 bryter perifer tolerans avsiktligt → irAE är priset |
| Sympatisk oftalmi | Traumatisk brytning av ögats immunprivilegium → bilateral uveit |
| Pemfigus vulgaris, Systemisk lupus erythematosus | Bruten tolerans mot Dsg3 respektive kärnantigen |
| Allergenimmunterapi | Syftar till att återskapa tolerans via inducerade Treg och IgG4 |
| Fostertolerans | Treg, HLA-G, indolamin-2,3-dioxygenas i placenta |
Tenta-fokus
AIRE = central tolerans, FOXP3 = perifer tolerans. APECED och IPEX är de två monogena modellsjukdomarna och skiljs just på vilken av de två nivåerna som fallerat.
Klinisk pärla
Immunrelaterade biverkningar av checkpointhämmare är inte en oväntad toxicitet utan den logiska konsekvensen av läkemedlets verkningsmekanism – man har medvetet tagit bort en toleransbroms.
Klinisk pärla
Treg konsumerar IL-2. Det är därför lågdos IL-2 paradoxalt kan användas terapeutiskt vid autoimmunitet, medan högdos IL-2 stimulerar effektor-T-celler mot tumörer.
Kopplingar
Relaterat: Anergi, Checkpointhämmare, Apoptos, Antigenpresenterande cell, Systemisk lupus erythematosus, Basvetenskap 5 Moment 1