Kostimulatoriska molekyler

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Ytmolekyler som levererar signal 2 vid aktivering av T-celler och B-celler, utöver den antigenspecifika signal 1 via TCR–MHC.
• Utan signal 2 leder antigenkontakt inte till aktivering utan till Anergi eller Apoptos — grunden för Perifer tolerans.

Tvåsignalmodellen

• Signal 1: TCR känner igen peptid presenterad på MHC klass I eller MHC klass II (med CD8 respektive CD4 som koreceptor).
• Signal 2: CD28 på T-cellen binder CD80 (B7-1)/CD86 (B7-2) på den antigenpresenterande cellen.
• Signal 3: Cytokiner styr differentieringen till Th1, Th2, Th17 eller Treg.
• B7-molekylerna uppregleras först när APC:n mognat efter PAMP-igenkänning via TLR — så att bara mikrobiellt sammanhang ger full aktivering.

Viktiga stimulerande par

• CD28 – CD80/CD86: initial T-cellsaktivering, IL-2-produktion, överlevnad.
• CD40 – CD40L (CD154): T-hjälparcellen licensierar B-celler (drivkraft för Klasswitch och Germinalcentrum) och aktiverar Makrofager och Dendritiska celler.
• ICOS – ICOSL: viktig för Tfh och germinalcentrumsvar.
• 4-1BB (CD137), OX40 (CD134): förstärker och förlänger effektorsvar.

Hämmande (koinhibitoriska) molekyler — immuncheckpoints

• CTLA-4 (CD152): uppregleras efter aktivering, binder B7 med mycket högre affinitet än CD28 och konkurrerar ut det → bromsar tidig aktivering i lymfknutor.
• PD-1 – PD-L1/PD-L2: dämpar effektor-T-celler i perifer vävnad; utnyttjas av tumörer och kroniska virus för att undkomma immunförsvaret.
• LAG-3, TIM-3, TIGIT: markörer för T-cellsutmattning vid kronisk infektion.

Klinisk tillämpning

• Checkpointhämmare: Ipilimumab (anti-CTLA-4), Pembrolizumab/Nivolumab (anti-PD-1), Atezolizumab (anti-PD-L1) — släpper bromsen vid Melanom, Lungcancer m.fl. Biverkningar är autoimmuna: Kolit, Hepatit, Tyreoidit, Hypofysit.
• Abatacept (CTLA-4-Ig) blockerar B7 → dämpar T-cellsaktivering vid Reumatoid artrit.
• Belatacept vid Njurtransplantation.
• Hyper-IgM-syndrom: defekt CD40L → ingen Klasswitch, högt IgM, lågt IgG/IgA, Pneumocystis jirovecii-risk.
• CAR-T-celler byggs med inbyggda kostimulatoriska domäner (CD28 eller 4-1BB) för att fungera utan naturlig signal 2.

Klinisk pärla

Checkpointhämmare “tar bort bromsen” — därför är biverkningarna autoimmuna snarare än cytostatikaliknande. Vid diarré hos en patient på Ipilimumab ska immunmedierad Kolit misstänkas och Kortikosteroider övervägas tidigt.

Tenta-fokus

Kunna förklara varför signal 1 utan signal 2 ger Anergi och hur det upprätthåller Perifer tolerans. Kunna skilja CTLA-4 (konkurrerar om B7, verkar tidigt i lymfknutan) från PD-1 (verkar sent i vävnad/tumör).

Kopplingar

• T-cellsreceptor — levererar signal 1
• Antigenpresenterande celler — uttrycker B7 efter mognad
• CTLA-4 — hämmande checkpoint
• Anergi — resultatet av signal 1 utan signal 2
• Vaccination — Adjuvans verkar genom att driva upp kostimulering