BCL-2

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• BCL-2 är ett antiapoptotiskt protein kodat av en gen på kromosom 18q21.
• Det är prototypen för en onkogen som inte driver proliferation utan istället förhindrar celldöd – tumören växer genom att cellerna inte dör.

Varför är det viktigt / Mekanism

• BCL-2 sitter i det yttre mitokondriemembranet och blockerar den intrinsika (mitokondriella) apoptosvägen.
  • Proapoptotiska proteiner (BAX, BAK) bildar porer i mitokondriemembranet → Cytokrom C läcker ut → apoptosom med kaspas-9 → kaspas-3 → Apoptos.
  • BCL-2 binder och neutraliserar BAX/BAK och håller därmed membranet tätt.
• Balansen BCL-2 mot BAX avgör cellens överlevnad. p53 tippar balansen mot död genom att uppreglera BAX.
• Aktivering i cancer: t(14;18) flyttar BCL-2 in under IGH-promotorn i germinalcentrat. Resultatet är en B-cell som inte kan genomgå den apoptos som germinalcentrumselektionen kräver → Follikulärt lymfom.
• Följden är biologiskt lärorik: follikulärt lymfom är indolent (växer långsamt, cellerna dör bara inte) men svårbotat, medan snabbväxande lymfom är aggressiva men kemosensitiva. Cytostatika verkar via apoptos – en cell med apoptosblock är därför per definition kemoresistent.

Klinisk relevans & Diagnostik

• BCL-2 påvisas med IHC; translokationen med FISH eller PCR.
• Diagnostiskt värde: normala germinalcentrum är BCL-2-negativa. En BCL-2-positiv follikel talar starkt för Follikulärt lymfom snarare än reaktiv follikulär hyperplasi.
• Läkemedel: venetoklax är en BH3-mimetika som binder BCL-2 och frisätter BAX – används vid KLL och Akut myeloisk leukemi. Effekten kan vara så snabb att Tumörlyssyndrom uppstår.
• Samtidig MYC- och BCL-2-rearrangering = “double-hit lymfom”, betydligt sämre prognos.

Tenta-fokus

BCL-2 är antiapoptotiskt, BAX är proapoptotiskt. Överuttryck av BCL-2 ger inte ökad delningstakt – det ger utebliven död. Den distinktionen förklarar både follikulärt lymfoms långsamma förlopp och dess kemoresistens.

Klinisk pärla

Follikulärt lymfom kan transformera till DLBCL – ofta genom att en MYC- eller p53-defekt tillkommer. Plötslig snabb tillväxt, B-symtom och stigande LD hos en tidigare stabil patient ska väcka misstanke om transformation och föranleda ny biopsi.

Kopplingar

Relaterat: Apoptos, BAX, Cytokrom C, Follikulärt lymfom, IGH, p53, 14 Hematoonkologi och Benmärgssjukdom