Cancerpatogenes
Kurs: Basvetenskap 5
Vad är det?
- Cancerpatogenes är den flerstegsprocess där en normal cell gradvis omvandlas till en malign, invasiv och metastaserande cell.
- Bygger på ackumulerade genetiska och epigenetiska förändringar som ger cellen selektiva överlevnadsfördelar — Somatisk evolution.
- Sammanfattas i konceptet Hallmarks of cancer.
Flerstegsmodellen
- Initiering: irreversibel Mutation i en enskild cell efter exponering för Karcinogen eller genom spontant replikationsfel.
- Promotion: reversibel expansion av den initierade klonen genom proliferationsstimuli, kronisk Inflammation eller hormonell påverkan.
- Progression: ytterligare mutationer, Genomisk instabilitet, Klonal expansion och utveckling av Invasion och Metastasering.
- Adenom-karcinomsekvensen i Kolorektal cancer är modellexemplet: APC → KRAS → SMAD4/DCC → TP53.
- Fields cancerization förklarar multipla primärtumörer i exponerad slemhinna.
Genetiska drivkrafter
- Onkogener: aktiverande Gain-of-function-mutationer i tillväxtfrämjande gener; en muterad allel räcker (dominant på cellnivå). Exempel: RAS, MYC, HER2, BRAF, EGFR, BCR-ABL, Cyklin D1.
- Aktiveringsmekanismer: punktmutation, Genamplifiering, Kromosomtranslokation och insertionsmutagenes.
- Tumörsuppressorgener: Loss-of-function kräver att båda allelerna slås ut — Knudsons tvåträffshypotes. Exempel: TP53, RB1, APC, BRCA1, BRCA2, PTEN, VHL.
- DNA-reparationsgener (“caretakers”): Mismatch repair-defekt ger Mikrosatellitinstabilitet och Lynch syndrom; BRCA1/BRCA2 ger defekt homolog rekombination och känslighet för PARP-hämmare (Syntetisk letalitet).
- Epigenetiska förändringar: Promotorhypermetylering tystar tumörsuppressorer (t.ex. MLH1, CDKN2A), global Hypometylering ger instabilitet.
Hallmarks of cancer
- Självförsörjning på tillväxtsignaler och okänslighet för tillväxthämmande signaler.
- Undvikande av Apoptos (ofta via BCL-2 eller förlorat TP53).
- Obegränsad replikativ potential genom Telomeras-aktivering.
- Angiogenes via VEGF och HIF-1alfa.
- Invasion och Metastasering genom Epitelial-mesenkymal transition, E-kadherin-förlust och Matrixmetalloproteinaser.
- Omprogrammerad metabolism — Warburgeffekten med aerob glykolys.
- Undvikande av immunövervakning via PD-L1 och MHC-nedreglering.
- Möjliggörande egenskaper: Genomisk instabilitet och Tumörpromoverande inflammation.
Yttre orsaker
- Kemiska Karcinogen: Tobaksrök (Bensopyren), Aflatoxin (TP53 kodon 249), Aromatiska aminer, Asbest, Alkohol.
- Fysikaliska: Joniserande strålning (dubbelsträngsbrott), UV-strålning (pyrimidindimerer, reparation via Nucleotide excision repair — defekt vid Xeroderma pigmentosum).
- Onkogena mikrober: Humant papillomvirus (E6 mot TP53, E7 mot RB1), Hepatit B och Hepatit C, Epstein-Barr-virus, HHV-8, HTLV-1, Helicobacter pylori (MALT-lymfom, Ventrikelcancer), Schistosoma haematobium.
- Kronisk Inflammation vid Ulcerös kolit, Kronisk pankreatit och Refluxsjukdom (Barretts esofagus).
Klinisk pärla
Mutationsprofilen styr behandlingen: BCR-ABL → Imatinib, HER2-amplifiering → Trastuzumab, BRAF V600E → Vemurafenib, EGFR-mutation → Osimertinib, BRCA-defekt → PARP-hämmare, hög Mikrosatellitinstabilitet → Checkpointhämmare. Molekylär diagnostik är därför inte akademisk utan direkt terapistyrande.
Tenta-fokus
Kunna skilja Onkogener från Tumörsuppressorgener: onkogen = gain-of-function, en allel räcker, dominant; tumörsuppressor = loss-of-function, båda allelerna måste slås ut (Knudsons tvåträffshypotes), recessiv på cellnivå men ärvs dominant som cancerpredisposition. Retinoblastom är standardexemplet.
Kopplingar
- Tumörbiologi — översikt över hallmarks och klassifikation
- Onkogener — aktiverande drivmutationer
- Tumörsuppressorgener — bromsarna som slås ut
- Metastasering — den kliniskt avgörande egenskapen
- TP53 — genomets väktare, muterad i över hälften av alla tumörer
- Karcinogen — yttre exponeringar som initierar processen