Matrixmetalloproteinaser

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Familj av zinkberoende endopeptidaser (MMP1–MMP28) som bryter ned komponenter i Extracellulärmatrix – Kollagen, Elastin, Fibronektin, Laminin och proteoglykaner.
• Utsöndras som inaktiva proenzym och kräver aktivering; hämmas fysiologiskt av TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases).
• Central i både normal vävnadsomsättning (Sårläkning, Benremodellering, embryogenes) och sjukdom (Metastasering, Aneurysm, Ledbroskdegeneration).

Varför är det viktigt / Mekanism

Aktiveringen sker genom “cysteine switch”: ett cystein i prodomänen koordinerar zinkatomen i aktiva sätet och håller enzymet inaktivt. När prodomänen klyvs av (Plasmin, andra MMP:er, MT1-MMP) frigörs zinket och enzymet blir aktivt.

Grupp	Exempel	Huvudsubstrat
Kollagenaser	MMP-1, MMP-8, MMP-13	Fibrillärt kollagen typ I, II, III
Gelatinaser	MMP-2, MMP-9	Denaturerat kollagen, kollagen typ IV i Basalmembran
Stromelysiner	MMP-3, MMP-10	Proteoglykaner, laminin, fibronektin
Membranbundna (MT-MMP)	MMP-14	Aktiverar pro-MMP-2 på cellytan

Balansen MMP mot TIMP avgör nettoeffekten. Överskott av MMP ger vävnadsnedbrytning; överskott av TIMP ger Fibros.

Reglerande faktor	Effekt på MMP
TNF-alfa, IL-1	Kraftigt uppreglerande
TGF-beta	Nedreglerar MMP, uppreglerar TIMP – fibrotiskt
Glukokortikoider	Hämmar transkription
Tetracykliner	Kelaterar zink – direkt enzymhämning

Klinisk relevans & Diagnostik

Tillstånd	MMP-roll
Metastasering	MMP-2 och MMP-9 bryter kollagen typ IV och släpper tumörceller genom basalmembran
Aortaaneurysm	MMP-9 från makrofager bryter elastin i media
Instabilt plack	MMP från skumceller tunnar ut fibrös kappa till Plackruptur
Artros	MMP-13 bryter kollagen typ II i ledbrosk
Reumatoid artrit	MMP från synovialt pannus ger benerosioner
Kroniskt sår	Överskott av MMP hindrar epitelisering
Periodontit	MMP-8 från neutrofiler bryter parodontalt fäste

• Subantimikrobiell doxycyklin (20 mg × 2) används vid periodontit uteslutande för MMP-hämning, i en dos som inte påverkar bakterier.
• Breda syntetiska MMP-hämmare misslyckades i cancerstudier – de gav muskuloskeletalt smärtsyndrom och ingen överlevnadsvinst, eftersom vissa MMP:er är tumörhämmande.

Tenta-fokus

Det är kollagen typ IV som utgör basalmembranet och som gelatinaserna MMP-2 och MMP-9 angriper. Genombrott av basalmembranet är just definitionen på övergången från Carcinoma in situ till invasiv cancer.

Klinisk pärla

Doxycyklin har prövats för att bromsa tillväxt av små bukaortaaneurysm via MMP-hämning. Effekten i randomiserade studier har dock varit besvikelse – nämn mekanismen, men inte som etablerad behandling.

Klinisk pärla

Kroniska bensår har ofta MMP-nivåer många gånger högre än akuta sår. Det är därför upprepad mekanisk irritation och infektion, som driver TNF-alfa och IL-1, håller såret öppet.

Kopplingar

Relaterat: Extracellulärmatrix, Kollagen, Metastasering, Basalmembran, TIMP, Aortaaneurysm, Sårläkning, Fibros, Basvetenskap 5 Moment 2