Syntetisk letalitet

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Syntetisk letalitet = två gener där förlust av endast en är förenlig med liv, men samtidig förlust av båda dödar cellen.
• I onkologin utnyttjas detta terapeutiskt: om tumören redan har tappat gen A (drivermutationen), kan man hämma gen B farmakologiskt och döda bara tumörcellerna — normala celler har kvar A och överlever.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Konceptet är en fundamentalt annan strategi än klassisk målstyrd behandling. Vid Målstyrd behandling hämmar man den onkogena drivkraften direkt (t.ex. ABL1 med imatinib). Vid syntetisk letalitet angriper man istället en kompensatorisk väg som tumören blivit beroende av just på grund av sin defekt. Man attackerar alltså tumörens sårbarhet, inte dess styrka — och det gör att man kan behandla förlust av funktion (tumörsuppressormutationer), vilket annars är farmakologiskt svårt eftersom man inte kan hämma något som redan är borta.
• Prototypen: BRCA + PARP.
  • BRCA1/2 krävs för homolog rekombination (HR), reparationen av dubbelstrandbrott.
  • PARP1 krävs för basexcisionsreparation av enkelstrandbrott.
  • En BRCA-muterad cell klarar sig eftersom PARP tar hand om enkelstrandbrotten innan de blir dubbelstrandbrott.
  • Hämmar man PARP ackumuleras enkelstrandbrott → replikationsgaffeln kollapsar → dubbelstrandbrott → och cellen har ingen HR att reparera med → död.
  • Normala celler har intakt BRCA och överlever PARP-hämning utan problem. Se PARP-hämmare.
  • Ytterligare mekanism: PARP trapping — hämmaren låser PARP fast på DNA och skapar därigenom aktivt en fysisk hindrande lesion, vilket förklarar varför PARP-hämning är mer cytotoxisk än PARP-deletion.
• BRCAness — begreppet att en tumör kan bete sig BRCA-defekt utan BRCA-mutation, via PALB2-, RAD51-, ATM- eller CHEK2-defekter eller BRCA1-promotorhypermetylering. Detta breddar indikationen från gentest till funktionellt HRD-test (homologous recombination deficiency).

Klinisk relevans & Diagnostik

• Etablerade indikationer för PARP-hämmare (olaparib, niraparib, rukaparib, talazoparib):
  • Ovarialcancer med BRCA-mutation eller HRD — underhållsbehandling efter platinabaserad kemoterapi
  • Bröstcancer med germline BRCA1/2-mutation, HER2-negativ
  • Pankreascancer med germline BRCA-mutation, efter platinabehandling
  • Prostatacancer med HRR-genmutation (BRCA2 vanligast)
• Platinakänslighet förutsäger PARP-känslighet — samma underliggande HR-defekt gör tumören sårbar för båda. Därför är “platinasensitivt recidiv” ett inklusionskriterium i praktiken. Se Platinaföreningar.
• Andra syntetiskt letala par som är på väg in i kliniken eller redan är där:
  • MTAP-deletion + PRMT5-hämning (MTAP deleteras ofta samtidigt som p16/CDKN2A eftersom generna ligger intill varandra på 9p21)
  • ARID1A-mutation + ATR-hämning
  • SMARCB1-förlust + EZH2-hämning (tazemetostat vid epitelioida sarkom)
  • Mismatch repair-defekt + immunterapi — inte klassisk syntetisk letalitet, men samma logik: defekten skapar en behandlingsbar sårbarhet (hög mutationsbörda → neoantigener → PD-L1-blockad fungerar)
• Resistens uppkommer genom reversionsmutation i BRCA som återställer läsramen, genom förlust av 53BP1 (som partiellt räddar HR), eller genom uppreglerade effluxpumpar, se Multidrug resistance.
• Biverkningar är förutsägbara ur mekanismen: benmärgen har hög proliferation och därmed många replikationsgafflar → anemi, trombocytopeni, neutropeni är de dominerande toxiciteterna. Sekundär MDS/AML förekommer vid långtidsbehandling.

Klinisk pärla

Syntetisk letalitet är den enda etablerade strategin för att farmakologiskt utnyttja en tumörsuppressorförlust. Man kan inte hämma ett protein som saknas — men man kan hämma det som cellen tvingats förlita sig på i dess frånvaro. Detta är samma tankefigur som förklarar varför germline BRCA-testning har behandlingskonsekvenser och inte bara familjeutredningskonsekvenser — ett gentest som styr läkemedelsval är en prediktiv markör.

Tenta-fokus

Kunna definitionen (enskild förlust tolererbar, dubbel förlust letal), kunna BRCA–PARP-mekanismen steg för steg (HR för dubbelstrandbrott, PARP för enkelstrandbrott, hämning ger ackumulerade brott utan reparationsväg), och kunna att germline BRCA-mutation är en prediktiv markör för PARP-hämmare.

Kopplingar

• Läkemedelsklassen i PARP-hämmare; kontrasteras mot Målstyrd behandling.
• DNA-skadesvaret i p53 och GADD45.

Relaterat: PARP-hämmare, Platinaföreningar, Bröstcancer, Målstyrd behandling, Multidrug resistance, p16, PD-L1