p16
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- p16 (CDKN2A, även kallad p16INK4a) är en cyklinberoende kinasinhibitor och en av de oftast inaktiverade tumörsuppressorgenerna i human cancer.
- Genen ligger på kromosom 9p21, intill p15.
Varför är det viktigt / Mekanism
- p16 binder och hämmar CDK4 och CDK6 och förhindrar därmed att Cyklin D–CDK-komplexet fosforylerar Rb. Resultatet är G1-arrest.
- p16 och Rb sitter i samma väg. Därför inaktiveras i praktiken antingen p16 eller Rb i en tumör – sällan båda, eftersom den ena förlusten redan gör den andra redundant.
- Inaktiveringsmekanismer: deletion av 9p21, promotorhypermetylering, punktmutation.
- Sjukdomar med typisk p16-förlust:
- Malignt melanom – ärftlig CDKN2A-mutation ger familjärt melanomsyndrom.
- Pankreascancer – p16 inaktiverad i cirka 95 %.
- Skivepitelcancer i huvud–hals, esofagus, urinblåsa.
- HPV-paradoxen: vid HPV-orsakad cancer är p16 istället kraftigt överuttryckt. Förklaringen är att virusproteinet E7 inaktiverar Rb direkt; cellen känner av att Rb-vägen är trasig och skruvar upp p16 i ett meningslöst försök att kompensera. p16 fungerar då som en indirekt markör för HPV-drivande, inte som en fungerande broms.
Klinisk relevans & Diagnostik
- p16-IHC används rutinmässigt som surrogatmarkör för HPV vid orofaryngeal cancer och i cervixdiagnostik. p16-positiv orofaryngeal cancer har betydligt bättre prognos än p16-negativ, och stadieindelas separat.
- Vid cervixdysplasi hjälper p16 tillsammans med Ki-67 att skilja äkta höggradig dysplasi från reaktiva förändringar.
- CDK4/6-hämmare (palbociklib) verkar i samma väg som p16 – de återskapar farmakologiskt den broms tumören förlorat.
Tenta-fokus
Riktningen är den vanligaste fällan: p16-förlust vid melanom och pankreascancer, men p16-överuttryck vid HPV-associerad cancer. Överuttrycket är en konsekvens av att E7 slagit ut Rb nedströms.
Klinisk pärla
Kopplingar
Relaterat: p15, Retinoblastomprotein (Rb), Cyklin D, HPV, E7, Malignt melanom, IHC, Cellcykelreglering