ABL1

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• ABL1 är en gen på kromosom 9 som kodar för ett cytoplasmatiskt tyrosinkinas.
• I sin normala form är kinasaktiviteten strikt reglerad och deltar i signalering kring cellcykel, DNA-skaderespons och cytoskelett.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Vid t(9;22)(q34;q11) – Philadelphiakromosomen – fuseras ABL1 med BCR på kromosom 22. Resultatet är fusionsproteinet BCR-ABL1.
• BCR-delen innehåller en dimeriseringsdomän. Fusionsproteinet dimeriserar därför spontant, autofosforylerar sig och blir konstitutivt aktivt tyrosinkinas – ett kinas som aldrig stängs av.
• Nedströms aktiveras RAS–MAPK, PI3K–AKT och JAK–STAT, vilket ger:
  • Ohämmad proliferation av den myeloida cellinjen.
  • Minskad Apoptos.
  • Minskad adhesion till benmärgsstromat, vilket förklarar att omogna celler läcker ut i blodet.
• Sjukdomsuttryck beror på vilken cell som drabbas: KML (myeloid stamcell, p210-varianten) eller Philadelphiapositiv Pre-B ALL (lymfoid progenitor, ofta p190 – aggressivare).

Klinisk relevans & Diagnostik

• Diagnostik: FISH eller kvantitativ RT-PCR på BCR-ABL1-transkript. PCR används därefter för att följa behandlingssvar – molekylär remission definieras som en logaritmisk sänkning av transkriptnivån.
• Behandling: Imatinib och senare generationers tyrosinkinasinhibitorer (dasatinib, nilotinib, ponatinib). Imatinib binder i ATP-fickan och låser kinaset i inaktivt läge.
• Resistens uppstår genom punktmutationer i kinasdomänen; T315I är den klassiska panresistenta mutationen som bara ponatinib täcker.
• Utan behandling progredierar KML från kronisk fas via accelererad fas till Blastkris, som liknar akut leukemi och har mycket dålig prognos.

Tenta-fokus

t(9;22) = BCR (22) + ABL1 (9) = Philadelphiakromosomen = KML. Kunna att fusionen ger ett konstitutivt aktivt kinas och att detta är den historiskt första framgångsrika målstyrda behandlingen.

Klinisk pärla

KML förvandlades från en dödlig sjukdom med några års överlevnad till en kronisk tablettbehandlad tillstånd. Poängen är biologisk: när en tumör är helt beroende av en enda driver kan blockad av den drivern ge dramatisk effekt. De flesta solida tumörer har flera drivrar och beter sig inte så.

Kopplingar

Relaterat: BCR-ABL1, KML, Imatinib, Tyrosinkinasinhibitor, Blastkris, Pre-B ALL, 14 Hematoonkologi och Benmärgssjukdom