AMPK
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- AMP-aktiverat proteinkinas — cellens centrala energisensor, ett heterotrimert kinas (α-katalytisk, β- och γ-reglerande subenheter).
- Kallas ofta cellens “bränslemätare”: aktiveras när energiladdningen faller.
Aktivering
- AMP och ADP binder γ-subenheten → allosterisk aktivering + skydd mot defosforylering.
- ATP konkurrerar om samma ställe → hämmar. Det är alltså kvoten AMP/ATP som avläses, inte absolutnivån.
- Fosforylering av Thr172 av LKB1 (energiberoende) eller CaMKK2 (Ca²⁺-beroende, energioberoende).
- Fysiologiska aktiverare: Muskelkontraktion, Hypoxi, Ischemi, Fasta, Adiponektin, Leptin.
Tenta-fokus
AMPK avläser kvoten, inte mängden — det är den viktigaste konceptuella poängen. Adenylatkinasreaktionen (2 ADP ⇌ ATP + AMP) gör att AMP stiger kvadratiskt när ATP faller. En liten ATP-sänkning ger därför en stor AMP-stegring, vilket förvandlar AMPK till en mycket känslig förstärkare. Systemet är byggt för att reagera innan ATP-nivån hunnit falla farligt lågt.
Effekter — grundregeln
AMPK slår på katabolism (ATP-produktion) och stänger av anabolism (ATP-förbrukning).
| Uppregleras | Nedregleras |
|---|---|
| Glukosupptag (GLUT4-translokation) | Fettsyrasyntes (hämmar ACC) |
| Fettsyraoxidation (↓malonyl-CoA → ↑CPT1) | Kolesterolsyntes (hämmar HMG-CoA-reduktas) |
| Glykolys | Proteinsyntes (hämmar mTORC1) |
| Mitokondriell biogenes (PGC-1α) | Glukoneogenes i lever |
| Autofagi (ULK1) | Lipogenes, Glykogensyntes |
Klinisk och farmakologisk relevans
- Metformin hämmar komplex I i andningskedjan → ökad AMP/ATP-kvot → AMPK-aktivering (åtminstone delvis; hämning av mitokondriellt glycerofosfatdehydrogenas och tarmeffekter bidrar också).
- Salicylat och Tiazolidindioner (via Adiponektin) aktiverar AMPK.
- AICAR — experimentell direktaktiverare, klassad som doping.
- Uthållighetsträning är den kraftigaste fysiologiska aktiveraren i skelettmuskel.
Klinisk pärla
AMPK-hämning av mTORC1 förklarar en av de mest replikerade fynden i åldrandebiologin: Kalorirestriktion, metformin och rapamycin förlänger livslängd i flera modellorganismer, och alla tre konvergerar på samma axel — mer AMPK, mindre mTOR. Det är också varför metformin studeras i TAME-studien som ett geroprotektivt medel snarare än bara som ett diabetesläkemedel.
Kopplingen till cancer
- LKB1 (STK11) är en tumörsuppressor — mutationer ger Peutz-Jeghers syndrom och förekommer i ca 20 % av NSCLC.
- Förlorad LKB1 → ingen AMPK-aktivering → ohämmad mTORC1 → tillväxt även vid energibrist.
Tenta-fokus
LKB1-förlust visar att AMPK-axeln är en metabol checkpoint: normalt får en cell inte växa när den saknar energi. Tumörceller med LKB1-mutation har kopplat bort den spärren och proliferar i näringsfattig miljö — men blir därmed också ovanligt känsliga för metabol stress, vilket utnyttjas terapeutiskt (biguanider, glutaminasblockad). Att en förlorad bromsfunktion samtidigt skapar en sårbarhet är ett generellt tema i modern onkologi och besläktat med syntetisk letalitet.
Kopplingar
Relaterat: mTOR, Metformin, PGC-1alfa, Autofagi, LKB1, Uthållighetsträning