Epitelial-mesenkymal transition

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Epitelial-mesenkymal transition (EMT) är ett reversibelt programskifte där en epitelcell förlorar sin epiteliala identitet — cellpolaritet, cell-cellkontakter, fäste mot basalmembranet — och antar mesenkymala egenskaper: rörlighet, invasivitet och resistens mot Apoptos.
• Den molekylära signaturen är förlorat E-kadherin och ökat N-kadherin, vimentin, fibronektin och matrixmetalloproteinaser. Detta kallas “kadherinswitchen”.
• Programmet styrs av transkriptionsfaktorerna SNAIL, SLUG, TWIST och ZEB1/2, som alla repressar E-kadherin (CDH1).
• Motsatsen, MET, är minst lika viktig: den metastaserande cellen måste återgå till epitelialt tillstånd för att kunna växa som en solid koloni på den nya platsen.

Varför är det viktigt / Mekanism

• EMT är i grunden ett fysiologiskt embryonalt program — gastrulation, neuralrörsbildning, hjärtventilbildning — som återaktiveras i patologi. Det är också centralt vid sårläkning och vid organfibros (t.ex. njurfibros).
• Att programmet finns färdigt i genomet är förklaringen till att invasion kan uppstå utan att nya mutationer behövs: det räcker att ett befintligt program slås på, ofta av signaler från mikromiljön snarare än av tumörcellens egna mutationer.
• Inducerare: TGF-β (den starkaste), HGF, EGF, FGF, Wnt, Notch, HIF-1alfa vid hypoxi, samt inflammatoriska cytokiner som IL-6 och TNF-α. Detta är den mekanistiska bryggan mellan Tumörstimulerande inflammation och metastasering.
• EMT kopplar samman flera av Hallmarks of cancer: invasion och metastasering, resistens mot celldöd, och stamcellsegenskaper.
• EMT och stamcellsfenotyp överlappar. Celler som genomgått EMT uttrycker ofta stamcellsmarkörer, har högre tumörinitierande kapacitet och är mer resistenta mot cytostatika och strålning. Det är en av de bäst underbyggda mekanismerna bakom behandlingsresistens och sena recidiv.
• Modern nyansering som är värd att kunna: EMT är sällan ett binärt hopp utan ett kontinuum av hybrida tillstånd. Cellerna med partiell EMT är de mest metastaseringsbenägna — de behåller tillräckligt med cell-cellkontakt för att vandra i kluster, vilket ger bättre överlevnad i blodbanan. Cirkulerande tumörcellskluster har högre metastaspotential än enskilda celler.
• Metastaseringskedjan där EMT hör hemma: lokal invasion → intravasation → överlevnad i cirkulationen → extravasation → Dormans i mikromiljön → MET och kolonisering. EMT förklarar de första stegen; MET förklarar det sista, och just därför är permanent mesenkymalt tillstånd inte gynnsamt för tumören.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Diffus ventrikelcancer och lobulär bröstcancer är de tydligaste kliniska illustrationerna: bägge kännetecknas av förlust av E-kadherin (CDH1), växer diffust infiltrativt utan att bilda tumörmassa, och är därför svåra att avgränsa radiologiskt och kirurgiskt. Linitis plastica är slutresultatet i magsäcken.
• Ärftlig CDH1-mutation ger hereditär diffus ventrikelcancer med hög livstidsrisk och ökad risk för lobulär bröstcancer; profylaktisk gastrektomi diskuteras. Här har ett EMT-relaterat protein direkt klinisk handläggningskonsekvens.
• E-kadherin används rutinmässigt i Immunhistokemi för att skilja lobulär (negativ) från duktal (positiv) Bröstcancer.
• EMT-status förklarar delvis varför resistens mot EGFR- och andra riktade behandlingar uppstår, och varför cytostatika kan krympa en tumör men lämna kvar den mest metastaseringsbenägna cellpopulationen.
• Inga EMT-riktade läkemedel finns i rutinklinik. TGF-β-hämning är svår eftersom TGF-β även är tumörsuppressivt i tidiga stadier — samma molekyl byter roll under sjukdomsutvecklingen (“TGF-β-paradoxen”).

Klinisk pärla

Att en tumörcell kan bli invasiv utan ny mutation, bara genom att slå på ett embryonalt program på signal från omgivningen, är själva skälet till att mikromiljön behandlas som en del av tumören och inte som passiv bakgrund.

Tenta-fokus

E-kadherinförlust som EMT:s signatur, SNAIL/TWIST/ZEB som drivande transkriptionsfaktorer, TGF-β som starkaste inducerare, och de kliniska exemplen diffus ventrikelcancer och lobulär bröstcancer med CDH1-förlust. Att MET krävs för kolonisering.

Kopplingar

Relaterat: Metastasering, Hallmarks of cancer, E-kadherin, TGF-beta, HIF-1alfa, Tumörstimulerande inflammation, Tumörmikromiljö, Cancerstamcell, Bröstcancer, Immunhistokemi, Apoptos, Angiogenes