BRCA2

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• BRCA2 (BReast CAncer gene 2) är en tumörsuppressorgen på kromosom 13q13.1, identifierad 1995.
• Kodar ett mycket stort protein (3 418 aminosyror) som är oumbärligt för reparation av dubbelsträngsbrott i DNA genom homolog rekombination.
• Groddbanemutationer ger ett av de viktigaste ärftliga cancersyndromen — hereditär bröst- och ovarialcancer (HBOC).
• Kliniskt centralt både för genetisk vägledning, förebyggande kirurgi och för målriktad behandling med PARP-hämmare.

Molekylär funktion

• Homolog rekombination (HR) är den felfria reparationen av dubbelsträngsbrott, aktiv i S- och G2-fas då en systerkromatid finns som mall.
• BRCA2 binder RAD51 via sina åtta BRC-repeats och laddar RAD51 på enkelsträngat DNA vid brottstället → RAD51-nukleoproteinfilament → invasion av systerkromatiden → felfri reparation.
• BRCA2 binder också PALB2, som i sin tur binder BRCA1 — de tre proteinerna arbetar i samma väg, vilket förklarar överlappande cancerrisk vid mutation i någon av dem.
• BRCA2 skyddar dessutom stallade replikationsgafflar mot nedbrytning av nukleaser.
• Utan BRCA2 tvingas cellen använda felbenägna reparationsvägar (non-homologous end joining, mikrohomologimedierad reparation) → kromosominstabilitet, translokationer och ackumulerade mutationer → cancer.

Ärftlighetsmönster

• Autosomalt dominant nedärvd cancerrisk — men på cellnivå gäller Knudsons tvåträffshypotes: individen ärver en defekt allel (första träffen) och tumören uppstår när den andra, friska allelen slås ut somatiskt (loss of heterozygosity).
• Anlagsbärarfrekvens ~1/400 i allmän befolkning; högre i vissa populationer (ashkenaziska judar: grundarmutationen 6174delT, cirka 1/100).
• Biallelisk (homozygot) BRCA2-mutation ger inte cancersyndrom utan Fanconis anemi typ D1 (FANCD1) — benmärgssvikt, missbildningar och mycket hög risk för leukemi och solida tumörer i barndomen. Detta visar hur samma gen ger olika sjukdom beroende på antal defekta alleler.

Cancerrisker vid groddbanemutation

• Bröstcancer hos kvinnor: livstidsrisk cirka 45–70 % (mot ~11 % i befolkningen).
• Ovarialcancer: cirka 10–20 % — lägre än vid BRCA1 (~40 %) och med senare debut.
• Bröstcancer hos män: cirka 6–8 % — kraftigt förhöjt och betydligt högre än vid BRCA1. BRCA2 är den vanligaste orsaken till ärftlig manlig bröstcancer.
• Prostatacancer: 2–6 gånger ökad risk, tidigare debut och mer aggressiv sjukdom med sämre prognos.
• Pankreascancer: cirka 5–10 % livstidsrisk — BRCA2 är den vanligaste kända ärftliga orsaken.
• Melanom (inklusive okulärt melanom) samt viss ökning av gallvägs- och ventrikelcancer.

BRCA2 jämfört med BRCA1

• BRCA2-associerad bröstcancer är oftast östrogenreceptor-positiv och av luminal typ — histologiskt lik sporadisk cancer.
• BRCA1-associerad bröstcancer är typiskt trippelnegativ, basal-lik och höggradig.
• BRCA2 ger lägre ovarialcancerrisk, senare debutålder och högre risk för manlig bröst-, prostata- och pankreascancer.
• BRCA1 har bredare funktion (även cellcykelkontroll och checkpointsignalering); BRCA2 är mer renodlat en RAD51-laddare.

Diagnostik och genetisk vägledning

• Indikationer för testning: bröstcancer före 40–45 års ålder, trippelnegativ bröstcancer före 60, bilateral bröstcancer, manlig bröstcancer, all höggradig serös ovarialcancer (testas rutinmässigt), metastaserad prostatacancer, pankreascancer, samt stark familjehistoria eller känd familjär mutation.
• Analys: sekvensering av hela genen plus MLPA för större deletioner/duplikationer.
• Varianter av oklar signifikans (VUS) är vanliga och får inte styra kliniska beslut — kräver funktionell och familjär uppföljning.
• Genetisk vägledning före och efter test, samt kaskadtestning av släktingar.

Riskreducerande åtgärder

• Kontroll: årlig MR bröst från 25 års ålder, mammografi från 30–35 år; klinisk undersökning.
• Riskreducerande mastektomi minskar bröstcancerrisken med >90 %.
• Riskreducerande salpingo-ooforektomi (RRSO) rekommenderas vid 40–45 års ålder vid BRCA2 (tidigare, 35–40 år, vid BRCA1 på grund av högre och tidigare risk). Minskar ovarialcancerrisken drastiskt och ger även viss bröstcancerriskreduktion vid premenopausal kirurgi.
• Kemoprevention med tamoxifen kan övervägas.
• För män: prostatakontroll med PSA från 40 års ålder.

Behandlingsimplikationer — syntetisk letalitet

• PARP-hämmare (olaparib, talazoparib, niraparib, rukaparib) utnyttjar syntetisk letalitet: PARP reparerar enkelsträngsbrott; när PARP hämmas omvandlas dessa till dubbelsträngsbrott vid replikation. En HR-kompetent cell klarar det, men en BRCA2-defekt tumörcell kan inte reparera och dör.
• Godkända indikationer: BRCA-muterad ovarialcancer (underhållsbehandling), bröstcancer, pankreascancer och metastaserad kastrationsresistent prostatacancer.
• Platinabaserad cytostatika (cisplatin, karboplatin) ger DNA-korsbindningar som kräver HR för reparation → BRCA2-muterade tumörer är särskilt känsliga.
• Resistens uppstår genom reversionsmutationer som återställer BRCA2:s läsram, genom förlust av 53BP1 eller genom ökad läkemedelsefflux.
• Även somatiska BRCA2-mutationer och bredare “BRCAness”/HRD-fenotyp i tumören predicerar behandlingssvar — därför analyseras även tumörvävnad.

Klinisk pärla

Manlig bröstcancer ska alltid föranleda genetisk utredning — BRCA2 är den vanligaste ärftliga orsaken, och fyndet har direkta konsekvenser för mannens prostatacancerrisk och för hela släkten.

Tenta-fokus

Kunna mekanismen: BRCA2 laddar RAD51 för homolog rekombination; förlust ger genomisk instabilitet. Kunna syntetisk letalitet som förklarar PARP-hämmarnas effekt. Och kunna skillnaden mot BRCA1: BRCA2-tumörer är oftast ER-positiva, med lägre ovarialcancerrisk men högre risk för manlig bröst-, prostata- och pankreascancer.

Kopplingar

• BRCA1 — partner i samma reparationsväg, men annan riskprofil och tumörfenotyp
• Tumörsuppressorgen — genklassen, med Knudsons tvåträffsmodell
• Bröstcancer — den centrala tumörsjukdomen vid mutation
• PARP-hämmare — målriktad behandling baserad på syntetisk letalitet
• Homolog rekombination — DNA-reparationsvägen som slås ut