06 Reproduktion och Endokrinologi

Reproduktion och Endokrinologi

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Detta är Moment 1:s avslutande kapitel och binder ihop endokrinologin med reproduktionen. Den röda tråden är genomgående densamma: en hierarkisk axel (hypotalamus → hypofys → målkörtel) styrd av negativ återkoppling, där rubbningar blir logiska så snart man vet var i axeln felet sitter. Vi börjar med kalcium- och fosfatbalansen och skelettet, går vidare till tillväxt och pubertet, därefter kvinnlig och manlig reproduktion med tillhörande sjukdomar och farmakologi, och avslutar med könsdifferentiering samt graviditet och förlossning.

Målsättning

• Redogöra för PTH, D-vitamin och Kalcitonin – struktur, syntes, effekt och reglering – samt den integrerade kalciumhomeostasen.
• Förklara hormonell reglering av benomsättningen via RANKL/RANK/OPG och känna igen sjukdomar i kalcium-fosfatomsättningen, inklusive Osteoporos och Osteomalaci.
• Redogöra för tillväxtmönster och hormonell reglering av tillväxt och pubertet, samt GH–IGF-1-axeln.
• Beskriva den hormonella regleringen av menstruations- och ovariecykeln, ovariets och testikelns steroidsyntes samt könshormonernas effekter.
• Redogöra för de vanligaste reproduktionssjukdomarna (PCOS, POF, Endometrios, Infertilitet) och för antikonceptionens och den menopausala hormonbehandlingens farmakologi.
• Redogöra för könsdifferentieringen samt de hormonella förändringarna vid befruktning, graviditet, förlossning och amning.

Hormonell reglering av kalcium och fosfat

Kalcium och fosfat är hårt reglerade eftersom 99 % av kroppens kalcium och 86 % av dess fosfat är bundet i skelettet som Hydroxyapatit. Fritt joniserat kalcium i plasma ska ligga på 2,2–2,4 mmol/L. Tre hormoner samverkar: PTH höjer kalcium, D-vitamin höjer både kalcium och fosfat, och Kalcitonin sänker kalcium.

Parathormon (PTH)

• Struktur: peptidhormon på 84 aminosyror. Syntes: i bisköldkörtlarnas huvudceller (chief cells). PTH rör sig fritt i blodet utan bindarprotein.
• Reglering: kalciumkänsliga receptorer på huvudcellerna känner av låga kalciumnivåer och triggar frisättning. Svaret är graderat över tid: sekretion inom minuter → minskad nedbrytning → ökat genuttryck (timmar–dagar) → ökad cellproliferation vid kroniskt lågt intag (dagar–veckor).
• PTH verkar via två G-proteinkopplade receptorer: PTH1R (ben, brosk, njure) och PTH2R (pankreas, testiklar, placenta).

Effekterna av PTH höjer alla plasmakalcium men sänker fosfat:

Målorgan	Effekt av PTH
Ben	Stimulerar osteoklaster (indirekt via RANKL) → bennedbrytning → kalcium + fosfat frigörs
Njure	Ökar kalciumreabsorptionen, minskar fosfatreabsorptionen (→ fosfaturi), aktiverar 1-alfa-hydroxylas
Tarm (indirekt)	Via aktiverat D-vitamin ökar kalcium- och fosfatupptaget

Klinisk pärla

PTH höjer kalcium men sänker fosfat i plasma (fosfaturisk effekt) – det är den enkla skillnaden mot D-vitamin, som höjer både kalcium och fosfat. Detta mönster (högt Ca, lågt fosfat, högt PTH) är signaturen för Primär hyperparatyreoidism.

D-vitamin

• Struktur: en steroidhormon som härstammar från Kolesterol. Vitamin D₂ kommer från växter, D₃ bildas i huden.
• Syntes i huden: kräver UVB-ljus (270–300 nm). 7-dehydrokolesterol → previtamin D → hydroxyleras i levern (25-hydroxylas) → 25-OH-vitamin D → hydroxyleras i njuren (1-alfa-hydroxylas) → 1,25-hydroxy-vitamin D (kalcitriol), den aktiva formen.
• Både lever och njure måste fungera, och tillräckligt med PTH krävs för att hålla 1-alfa-hydroxylaset aktivt – därför ger Njursvikt ofta brist på aktivt D-vitamin.

Reglering: lågt kalcium → PTH → mer aktivt D-vitamin, som verkar på ben, tarm och njure och höjer både kalcium och fosfat i plasma. Vid höga nivåer frisätter osteocyter/osteoblaster FGF-23, som minskar återupptaget av kalcium, ökar fosfatutsöndringen och hämmar 1-alfa-hydroxylaset – en broms som håller nivåerna lagom.

Tenta-fokus

D-vitaminbrist ger Rakit hos barn och Osteomalaci hos vuxna (mineraliseringsdefekt → mjukt skelett), medan toxicitet ger Hyperkalcemi som kan leda till Njursvikt. Kom ihåg de tre hydroxyleringsstegen: hud → lever (25) → njure (1-alfa).

Kalcitonin

• Struktur: peptid på 32 aminosyror, bildas i tyreoideas parafollikulära celler (C-celler). Frisätts när kalcium stiger (tvärtom mot PTH); Gastrin kan också frisätta det.
• Effekt: hämmar osteoklaster och ökar utsöndringen av kalcium och fosfat. Har begränsad betydelse för människans kalciumbalans men är viktig hos saltvattenfiskar. Kliniskt används det främst som tumörmarkör vid Medullär tyreoideacancer.

Integrerad kalciumhomeostas

De tre hormonerna bildar ett samspel: PTH och aktivt D-vitamin höjer kalcium, FGF-23 och Kalcitonin sänker det. Vid lågt kalcium höjs PTH → benresorption, njurreabsorption, D-vitaminaktivering och tarmabsorption ökar tillsammans. Vid högt kalcium frisätts kalcitonin och FGF-23 som dämpar.

Benomsättning och skelettsjukdomar

Hormonell reglering av benomsättningen

Skelettet omsätts kontinuerligt i en cykel av nedbrytning följd av nybildning – benremodellering. Osteoklaster bryter ned ben, osteoblaster bygger nytt, och osteocyter är inmurade osteoblaster som fungerar som mekanosensorer. I vuxen ålder kan nytt ben inte bildas utan att gammalt först bryts ned.

Nyckeltriaden är RANKL – RANK – OPG:

• RANKL uttrycks av osteoblaster och binder RANK på osteoklasternas förstadieceller → osteoklaster mognar och aktiveras → bennedbrytning ökar.
• OPG är ett lockbete: binder RANKL innan det når RANK → osteoklaster aktiveras inte → benbildning dominerar.
• Kvoten RANKL/OPG avgör alltså nettoriktningen.

Hormon	Effekt på RANKL/OPG och skelett
Östrogen, Testosteron, GH	Ökar OPG, stimulerar benbildning (skyddande)
Kortisol	Ökar RANKL-bindning → benförlust
PTH (kroniskt högt)	Ökar RANKL → benresorption; men intermittent PTH som läkemedel stimulerar i stället benbildning
D-vitamin	Bildar RANK/RANKL men ökar mineralisering och kalciumupptag → nettopositivt för skelettet
Kalcitonin	Stimulerar OPG, liten betydelse hos människa

Klinisk pärla

Att intermittent PTH bygger ben medan kroniskt högt PTH bryter ned det är grunden för läkemedlet Teriparatid (PTH-analog) vid svår Osteoporos – samma hormon, motsatt effekt beroende på doseringsmönstret.

Sjukdomar i kalcium-fosfatomsättningen

• Primär hyperparatyreoidism – vanligaste orsaken till Hyperkalcemi, oftast ett Adenom i bisköldkörteln som autonomt producerar PTH. Sekundär form ses vid Njursvikt, D-vitaminbrist och Malabsorption. Ger högt kalcium, lågt fosfat, högt PTH.
• Hypoparatyreos – ovanlig, oftast efter skada på bisköldkörtlarna vid tyreoideakirurgi. Ger lågt kalcium och lågt PTH men högt fosfat.
• Alkalos (pH >7,45, t.ex. vid hyperventilation) – Albumin frisätter vätejoner och binder i stället mer kalcium → mindre fritt kalcium → stickningar, domningar och kramper.
• Osteogenesis imperfecta – medfödd benskörhet, normalt kalcium.
• Pagets sjukdom – deformerande bensjukdom med kaotisk omsättning.
• Metastaser, Myelom, Osteosarkom – påverkar skelett och kan höja kalcium; myelom ger klassiskt hyperkalcemi.
• Sarkoidos och Njursvikt – andra orsaker till rubbad kalciumnivå.

Osteoporos och osteomalaci

Osteoporos är benskörhet med låg bentäthet och förändrad mikroarkitektur – det finns mindre mängd normalt ben, med ökad frakturrisk. Delas i primär (åldersrelaterad/postmenopausal – östrogenbortfall ger mer RANKL, mindre OPG) och sekundär (sjukdom eller läkemedel, t.ex. kortison).

Behandlingen börjar med riskfaktorerna: tillräckligt Kalcium och D-vitamin, styrketräning, rökstopp, fallprevention och behandling av underliggande sjukdom. Läkemedel verkar antingen hämmande eller stimulerande på benet:

Princip	Läkemedel	Mekanism
Hämmar nedbrytning	Bisfosfonater	Försvårar för osteoklaster → osteoklastapoptos
Hämmar nedbrytning	Denosumab	Antikropp mot RANKL → hämmar osteoklastaktivering
Stimulerar nybildning	Teriparatid	Intermittent PTH-analog → stimulerar benbildning

Osteomalaci är motsatsen till osteoporos vad gäller mekanism: matrix är normalt men mineraliseringen är nedsatt → mjukt ben. Orsaker är D-vitaminbrist, kalciumbrist, fosfatbrist, Njursvikt, Leversvikt och Malabsorption.

Tenta-fokus

Skilj Osteoporos (mindre mängd normalt mineraliserat ben → frakturer) från Osteomalaci (normal mängd matrix men dåligt mineraliserad → mjukt ben). Denosumab = anti-RANKL, bisfosfonater = osteoklasthämmare, Teriparatid = benbyggande.

Tillväxt och pubertet

Tillväxtmönster

Barn följer sin egen tillväxtkurva; man mäter huvudomfång, vikt och längd. Genomsnittlig födelselängd är 50 ± 2 cm och födelsevikt 3,5 ± 0,5 kg. Onormal tillväxt definieras som ±2 standardavvikelser från barnets längd-/viktkurva. Förhållandet längd:vikt i SD är ungefär 1:0,7.

Förväntad slutlängd (mittföräldralängd):

	Formel
Pojkar	([moderns längd + 13] + faderns längd) / 2
Flickor	([faderns längd − 13] + moderns längd) / 2

Hormonell reglering av tillväxten

Vilket hormon som dominerar skiftar över livet:

Period	Viktigaste tillväxtfaktorer
Fostertid	Insulin, IGF-2, humant placentalaktogen
Vid födsel	Insulin, GH, IGF-1; tyreoideahormon
Innan puberteten	Binjurarnas Androgener, GH, IGF-1, tyreoideahormon
Puberteten	Könshormoner (Testosteron, Östrogen) driver tillväxtspurten

Puberteten

Innan puberteten hålls GnRH nedbromsat av hypotalamus. Puberteten inleds med adrenarke (binjurarna ökar androgenproduktionen, ca 7 års ålder) → talgproduktion och Akne. Därefter släpper bromsen: Kisspeptin från hypotalamus signalerar att frisätta GnRH pulsatilt, vilket startar LH- och FSH-frisättning → produktion av Testosteron, Östrogen och Progesteron. Leptin måste vara tillräckligt (signal om energireserv), medan Ghrelin och adiponektin är hämmande.

Puberteten börjar ca 10 års ålder och menarken kommer vid ca 13 år. Tannerskalor används för att skatta stadium. Delstadier:

Term	Betydelse
Adrenarke	Binjurarna ökar androgenproduktionen
Telarke	Tillväxt av bröstkörtlar
Pubarke	Ökad könsbehåring
Menarke	Första menstruationen
Spermarke	Påbörjad Spermatogenes

GH och IGF-1

GH produceras i adenohypofysen, stimuleras av GHRH och hämmas av somatostatin från hypotalamus. GH stimulerar IGF-1 (bildas främst i levern), höjer blodsocker och stimulerar lipolys.

• IGF-1 ger negativ återkoppling: hämmar GH och GHRH och ökar somatostatin.
• Bindarproteiner avgör hur mycket fritt IGF-1/GH som finns; IGFBP-3 binder mest. Ca 95 % av IGF-1 är bundet – annars skulle det ge Hypoglykemi via insulinlik effekt.
• IGF-1 stiger från födsel till vuxen ålder och sjunker sedan. GH-brist ger IGF-1-brist; Hypofysadenom är vanligaste orsaken.

Klinisk pärla

Eftersom IGF-1 speglar den integrerade GH-effekten över dygnet, och GH utsöndras pulsatilt, mäter man i praktiken IGF-1 (och IGFBP-3) snarare än ett enstaka GH-värde vid utredning av tillväxtrubbning.

Kvinnlig reproduktion

Ovarie- och menstruationscykeln

Hypothalamus frisätter GnRH → hypofysen producerar LH och FSH → dessa styr ovariet, vars huvudhormoner är Östrogen och Progesteron. Två cykler löper parallellt: Ovariecykeln (i äggstocken) och Endometriecykeln (i livmoderslemhinnan).

Ovariecykeln har två faser:

• Follikelfasen (ca 12–14 dagar) – börjar efter att Corpus luteum degenererat. FSH och LH stimulerar follikeltillväxt; en dominant follikel väljs ut. Granulosacellerna producerar allt mer Östrogen. Låga östrogennivåer ger negativ återkoppling, men när nivån blir hög och ihållande sker en switch till positiv återkoppling → kraftig LH-topp → Ovulation.
• Lutealfasen – 1–3 dagar efter ovulation bildar granulosa- och thecaceller Corpus luteum, som producerar Progesteron, Inhibin och lite östrogen och förbereder endometriet för implantation. Utan implantation degenererar corpus luteum dag 9–13 (om inte hCG från placenta räddar det), progesteron/östrogen faller, inhibins hämning av FSH släpper → ny follikelomgång.

Endometriecykeln speglar detta: dag 1 är första menstruationsdagen → proliferativ fas (östrogendriven tillväxt av endometriet med spiralartärer) → ovulation → sekretorisk fas (progesterondriven; maximal sekretion 6–8 dagar efter ovulation = window of implantation) → utan implantation faller hormonerna → menstruation ned till stratum basale.

Tenta-fokus

Östrogen utövar negativ återkoppling vid låga/måttliga nivåer men positiv återkoppling när nivån är hög och ihållande – det är denna switch som utlöser LH-toppen och ovulationen mitt i cykeln. Progesteron dominerar lutealfasen och håller endometriet redo för implantation.

Ovariets steroidsyntes – tvåcellsmodellen

Könshormonerna är steroider som bildas från Kolesterol och till största delen är bundna till sex hormone binding globulin (SHBG). Ovariet använder två celltyper som samarbetar:

Cell	Regleras av	Producerar
Thecaceller	LH	Progesteron → Androstendion → Testosteron
Granulosaceller	FSH (i lutealfasen även LH)	Aromatiserar androgener → Östradiol och Östron

Thecacellerna saknar aromatas och skickar androgener vidare till granulosacellerna, som via Aromatas omvandlar dem till östrogen. Detta är kärnan i tvåcellsmodellen.

HPO-axeln och könshormonernas effekter

I hypotalamus–hypofys–ovarie-axeln (HPO) ger Östradiol och Progesteron negativ återkoppling på hypofys, hypotalamus och CNS (utom vid den positiva feedbacken före ovulation). Granulosaceller producerar även Inhibin (hämmar FSH) och aktivin (stimulerar).

Östrogens effekter	Progesterons effekter
Tillväxt av inre och yttre genitalia	Möjliggör implantationen
Bröstutveckling (körtelgångar)	Höjer kroppstemperaturen
Fettdistribution, tillväxtspurt	Stimulerar bröstkörtelutveckling
Ökat kalciumupptag i ben	Hämmar myometriekontraktioner (relaxerar uterus)
Sänker kolesterol, ökar hudens kärl	Bevarar graviditeten

Follikeltillväxt och ovariefunktion genom livet

Ett flickfoster föds med sina äggceller (Oogonier) som bildar Primära oocyter i primordialfolliklar; oocyten pausar i meiosens profas. Vid födsel finns 1–2 miljoner, vid puberteten ca 400 000. Varje månad mognar en follikel:

Primordialfollikel (oocyt + ett lager granulosaceller) → Primärfollikel (kubiska granulosaceller, ännu LH/FSH-oberoende) → Sekundärfollikel/preantralfollikel (fler cellager, thecacellslager bildas) → Antralfollikel/tertiärfollikel (antrum med follikelvätska) → Graafisk follikel/preovulatorisk follikel (2–2,5 cm, producerar mycket östrogen → triggar LH-topp och ovulerar).

Menopaus: äggstockarna slutar producera sina hormoner. Ägglossningarna blir oregelbundna när äggreserven tar slut; utan granulosaceller minskar östrogen- och progesteronproduktionen → bromsen på LH/FSH släpper → LH och FSH stiger, medan Inhibin och AMH (mått på follikelreserven) blir låga. Genetik, livsstil och sjukdom påverkar tidpunkten.

Sjukdomar i de kvinnliga reproduktionsorganen

Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) är vanligaste orsaken till ägglossningsrubbningar. Patofysiologin är hög GnRH-puls → hög LH-pulsatilitet, medan FSH är lågt (LH har utvecklat resistens mot östrogen/progesterons negativa feedback, FSH-cellerna inte). Konstant LH-drive på thecacellerna → hög testosteronproduktion, men lågt FSH hämmar follikeltillväxten → många små folliklar, höga AMH-nivåer som hämmar aromatiseringen → Hyperandrogenism med Hirsutism. De höga androgennivåerna ger Insulinresistens och Hyperinsulinemi, och insulin hämmar SHBG → ännu mer fritt testosteron.

Klinisk pärla

PCOS diagnostiseras med Rotterdamkriterierna – två av tre: (1) klinisk/biokemisk Hyperandrogenism, (2) oligo-/anovulation (menscykel >35 dagar), (3) polycystiska ovarier på ultraljud. Behandling: livsstil, kombinerade P-piller (sänker androgener) och Ovulationsinduktion vid barnönskan.

• Prematur ovariesvikt (POF) – menopaus före 40 år. Minskad ovariefunktion → lågt östrogen, hypergonadotrop Hypogonadism (högt FSH/LH pga utebliven negativ feedback). Ger Amenorré och klimakteriesymtom.
• Endometrios – smärta i buk/bäcken pga endometrievävnad på ektopisk plats, oftast via retrograd menstruation. Vävnaden svarar fortfarande på hormoner → rikliga blödningar, mellanblödningar, korta cykler och Infertilitet. Behandlas med NSAID, kombinerad hormonell antikonception, gestagenspiral eller högdosgestagen.
• Dysmenorré – smärtsam menstruation med krampliknande smärtor.
• Infertilitet – ofrivillig barnlöshet (“oskyddat samliv utan graviditet under ett år”). Kvinnliga orsaker: störd ägglossning (~35 %, t.ex. hypotalamisk amenorré, Hyperprolaktinemi, tyreoidearubbning, POF, PCOS), tubarfaktor (~35 %), endometrios (~20 %), oförklarad (~10 %).

Hormonell antikonception och ovulationsinduktion

Antikonception kan vara hormonell (p-piller, p-stav) eller icke-hormonell (spiral, sterilisering), samt postkoital (akut p-piller, kopparspiral).

Metod	Innehåll / mekanism
Kombinerad hormonell (P-piller, p-ring, p-plåster)	Gestagen + Östrogen; gestagen hämmar FSH → hämmar ägglossning, förtätar cervixsekret, hämmar endometrieproliferation
Gestagenpreparat (minipiller, mellanpiller, P-spruta, implantat)	Enbart gestagen; tunt endometrium, tätt cervixsekret, ev. ovulationshämning
Kopparspiral	Främmandekroppsreaktion av koppar, hormonfri, 5–10 års skydd
Hormonspiral	Lokal gestageneffekt på cervix/endometrium
Akut p-piller (LNG, UPA)	Hämmar/skjuter upp ägglossningen

Kombinerad hormonell antikonception medför en liten ökad risk för Bröstcancer och Cervixcancer men skyddar mot ovarial- och endometriecancer. Rena gestagenpreparat saknar denna cancerrisk, men högpotent P-spruta kan ge långvarig Amenorré och osteoporosrisk vid långvarigt bruk.

Ovulationsinduktion används vid barnönskan (t.ex. PCOS): Klomifen/letrozol/Metformin, gonadotropinbehandling, ovariell “drilling”, eller in vitro-fertilisering (IVF).

Menopausal hormonbehandling (MHT)

Menopausal hormonbehandling delas i lokal östrogenbehandling (torrhet, sveda, dysuri, recidiverande UVI) och systemisk MHT (vasomotorsymtom <60 år/<10 år från menopaus, tidig menopaus, benskydd vid hög risk).

Före systemisk MHT utesluts kontraindikationer: odiagnostiserad vaginal blödning, anamnes på Bröstcancer, aktuell djup ventrombos/Lungemboli, aktuell arteriell hjärt-kärlsjukdom, allvarlig gall-/leversjukdom.

Tenta-fokus

Vid systemisk MHT styr livmodern valet: har kvinnan livmodern kvar ges Östrogen + Gestagen (gestagenet skyddar endometriet mot östrogenstimulerad Endometriecancer); är livmodern borttagen ges enbart östrogen.

Tumörer i uterus, ovarier och placenta

Icke-neoplastiska tumörer är benigna; neoplastiska kan vara benigna eller maligna.

• Endometriepolyp – godartad överväxt från endometrieytan, vanlig perimenopausalt.
• Epitelial-stromala tumörer – de flesta primära ovarialneoplasierna (cystadenom, cystadenofibrom, adenofibrom).
• Choriocarcinom – utgår ofta från Placenta, mycket aggressiv, uttrycker höga hCG-nivåer.

Livmoderhalscancer är tredje vanligaste cancerdödsorsaken hos kvinnor globalt; HPV-infektion är främsta orsaken. Karcinogenesen går i tre steg: HPV infekterar cervixslemhinnan → koilocytos → persisterande infektion → dysplasi → cancer.

HPV-lesion	Kännetecken
Produktiv infektion (LSIL, låggradig)	Många viruspartiklar, diploid, koilocyter, går sällan vidare till cancer
Neoplastisk infektion (HSIL, höggradig)	Viralt DNA genomiskt integrerat, aneuploidi, omogna celler, nukleär trängsel, förlust av cellpolaritet

Graderas som CIN I–III efter hur stor del av epitelet som är rubbat. I cervix förekommer även HPV-relaterat Adenokarcinom.

• Endometriecancer – oftast av adenokarcinomtyp med tubulära körtlar som liknar benignt endometrium.
• Ovarialcancer – ~6 % av kvinnors cancer men hög dödlighet. Riskfaktorer: nulliparitet, BRCA1/BRCA2-mutationer; höggradiga varianter har ofta p53-mutation och HER2-amplifiering.

Manlig reproduktion

Testikelns steroidsyntes

Testosteron bildas i Leydigcellerna från Kolesterol → Pregnenolon → via bl.a. 17-alfa-hydroxylas → testosteron. I Sertolicellerna kan testosteron aromatiseras till östradiol. Binjuren bildar också androgener (Androstendion, DHEA).

Testosterons effekter: könsdifferentiering, tillväxt och muskeltillväxt, spermieproduktion, skelett och blodbildning (män har högre Hb). Testosteron omvandlas till det mer potenta Dihydrotestosteron via 5-alfa-reduktas (främst i prostata och hud).

HPG-axeln och blod-testis-barriären

I hypotalamus–hypofys–gonad-axeln (HPG) frisätts GnRH → LH och FSH från adenohypofysen:

Hormon	Målcell	Effekt
LH	Leydigceller	Testosteronproduktion
FSH	Sertoliceller	ABP, Inhibin, stöd åt Spermatogenes

Testosteron ger negativ återkoppling på GnRH, LH och FSH; Inhibin hämmar selektivt FSH medan aktivin stimulerar.

Blod-testis-barriären (sertolicellsbarriären) bildas av tight junctions mellan sertoliceller. Den skapar en skyddad miljö med mycket höga testosteronnivåer runt de mognande spermierna, skyddar mot toxiner och antikroppar, och gör testis till en immunologisk sanctuary site (viktigt för både autoimmunitet och varför cytostatika når dåligt fram).

Spermiens befruktningsförmåga och väg till ägget

För tillräcklig befruktningsförmåga ska spermiemängden i ejakulatet överstiga 40 miljoner och >50 % vara motila. Efter ejakulering (150–600 miljoner spermier, ~100 når ägget) sker Kapacitering som förbereder spermien. Vid ägget binder spermien glykoprotein ZP3 → akrosomreaktionen (kalcium frisätts, enzymer löser upp zona pellucida). Spermiehuvudet fuserar med ägget → kortikalreaktionen härdar zona pellucida (blockerar polyspermi). Paternell och maternell pronukleus smälter samman → Zygot.

Erektion, ejakulation och erektil dysfunktion

• Erektion medieras av parasympatikus (S2–S4, Nervus pudendus) → frisättning av Acetylkolin → hämmar alfa-1-receptorer och frisätter NO → dilatation av glatt muskulatur → blodflödet ökar ~50×. Beta-2-receptorer bidrar. När erektionen ska avta dominerar sympatikus och alfa-1-receptorer.
• Ejakulation medieras av sympatikus (Nervus pudendus, spinal reflex T10–L1) → alfa-1-receptorer → masskontraktion.
• Erektil dysfunktion kan bero på endokrin sjukdom, Hypogonadism, testikel-/hypofyssjukdom, Ateroskleros eller neurologisk sjukdom. Behandling: Testosteron vid brist (kontrollera PSA), eller PDE-5-hämmare (t.ex. sildenafil/Viagra) som hämmar nedbrytningen av cGMP → lättare och längre erektion.

Klinisk pärla

“Point and Shoot”: Parasympatikus sköter erektionen (point), Sympatikus ejakulationen (shoot). Alfa-blockerare och blodtryckssänkande läkemedel kan därför störa både erektion och ejakulation.

Manlig infertilitet och icke-neoplastiska sjukdomar

Orsaker till manlig hypogonadism/Infertilitet: Retentio testis, genitala infektioner (Klamydia), toxiner (alkohol, rökning), påssjuka-orkit, Testikeltorsion, övervikt (BMI >27), Klinefelters syndrom (47,XXY, vanligaste kromosomrubbningen 1/500), strålning/cytostatika. Behandling: IVF/ICSI; vid barnönskan ges Gonadotropiner (inte testosteron, som via negativ feedback hämmar egen spermieproduktion).

• Kryptorkism (retentio testis) – utebliven nedstigning av testikeln till skrotum; icke-neoplastisk men riskfaktor för maligna testistumörer och Infertilitet. Behandlas kirurgiskt (orkidopexi) vid 6–12 månaders ålder. Differentialdiagnoser (retraktil/ektopisk testis) medför inte samma risk.
• Testikelatrofi – tubuli seminiferi ersätts av kollagen.
• Funikeltorsion (testistorsion) – testikeln vrids runt sin egen axel (vanligast i puberteten, “klockkläpps-anomali”); strypt venöst → arteriellt blodflöde → Ischemi och Nekros. Akut tillstånd med uttalad smärta och horisontalställd testikel – kräver kirurgi.

Testikel- och peniscancer

Vid Testikelcancer är en oöm palpabel resistens i skrotum det främsta fyndet. Maligna testistumörer:

Grupp	Undertyp	Kännetecken
Germinalcellstumörer (>90 %)	Seminom	”Snällare”, stor överlevnad; stora celler, prominenta nukleoler, fibrösa septae med lymfocyter; kopplat till extra kromosom 12 och KIT-mutation
Germinalcellstumörer	Icke-seminomatösa (Embryonalt karcinom, Teratom, Gulesäckstumör)	Aggressivare, pleomorfa celler, nekros och blödning
Sex cord-stromatumörer (<10 %)	Leydigcellstumör, Sertolicellstumör	Oftast benigna

Sekundära testistumörer domineras av Lymfom (testis är sanctuary site). Peniscancer är oftast HPV-associerad Skivepitelcancer; Condyloma acuminatum (benignt, HPV) och PeIN är förstadier.

Könsdifferentiering

Disorders of sex development (DSD) = avvikelser i utvecklingen som gör att könet inte kan avgöras vid födseln. Orsaker: könskromosomavvikelser, hormonöverskott/-underskott, receptormutationer.

• Androgensensitivitetssyndrom (AIS) – mutation i androgenreceptorn (X-kromosomen). Höga testosteronnivåer produceras men ger ingen effekt → kvinnliga yttre genitalia men inga normala inre. Vanlig orsak till att flickor i puberteten saknar uterus.
• Swyers syndrom – XY-individ med mutation i SRY-genen → normala kvinnliga genitalia men varken testiklar eller ovarium utvecklas.
• Kongenital binjurebarkshyperplasi (CAH) – vanligaste orsaken till avvikande genital utveckling; oftast 21-hydroxylasbrist → överskott av androgener → virilisering av flickfoster.

Gonadutveckling

Gonaderna utgår från urkönscellerna och genitallisten. I det odifferentierade embryot finns två gångar: mesonefrosgången (Wolffska gången) och paramesonefrosgången (Müllerska gången). Avgörande är Y-kromosomen med SRY-genen:

	Gonad → testikel (SRY finns)	Gonad → ovarie (ingen SRY)
Stödjeceller	Sertoliceller bildar AMH → Müllerska gången tillbakabildas	Granulosaceller; inget AMH → Müllerska gången kvarstår
Hormonceller	Leydigceller bildar Testosteron → Wolffska gången kvarstår (sädesledare, bitestiklar)	Inget testosteron → Wolffska gången tillbakabildas
Resultat	Manliga inre genitalia	Äggledare, uterus, cervix, övre vagina

Yttre genitalia bildas från v. 8–12; Dihydrotestosteron (via 5-alfa-reduktas) ger manliga yttre genitalia.

Könskromosomrubbningar

• Klinefelters syndrom (47,XXY, 1/650 pojkar) – normal testikelfunktion under fostertid, men i puberteten blir testiklar och spermieproduktion nedsatta. Gynekomasti (obalans östrogen/testosteron), längre än genomsnittet, lägre muskelmassa.
• Turners syndrom (X0, 1/2500–5000 flickor) – underutvecklade äggstockar, östrogenbrist, kortväxthet, ökad osteoporosrisk och Amenorré.

Graviditet och förlossning

Befruktning och implantation

Vid befruktningen (i ampulla tubae) är Progesteron avgörande. Implantationen av blastocysten sker dag 6–12; progesteron är det primära graviditetsbevarande hormonet – deciduaomvandlar endometriet, är kraftigt immunsuppressivt, relaxerar glatt muskulatur och håller cervix sluten. Syntesen sker i Corpus luteum de första 7–10 veckorna, sedan tar placentan över.

Hormonella förändringar under graviditeten

• hCG från placentans trofoblaster räddar corpus luteum tidigt så att det fortsätter producera Progesteron; stimulerar även fostrets binjure till DHEA.
• Östrogen kräver den fetoplacentära enheten (placentan saknar enzym att bilda östrogen själv – använder DHEA från fostrets binjure). Östrogen ökar blodflödet i placenta, stimulerar tillväxt av decidua/uterus/mammarkörtlar och ökar koagulationsfaktorer (→ ökad trombosrisk).
• Immunförsvaret skiftar från Th1 mot Th2-antikroppsmedierat svar → förhindrar avstötning men ökar infektionskänsligheten.

Placentan är ett metabolt, endokrint och immunologiskt organ som bildar HPGH (placentärt tillväxthormon), humant placentalaktogen (hPL) och Leptin.

Förlossning och amning

Förlossningen delas i öppningsskedet, utdrivningsskedet och efterbördsskedet. Den initieras av fostrets HPA-axel (relativ stress → kortisol → placentärt CRH → mer kortisol och DHEA → östrogen). Vid förlossningsstart skiftar uterus från progesterondominerat (vilande) till östrogendominerat (kontraktilt) tillstånd = funktionellt progesteronbortfall; Oxytocin och Prostaglandiner stiger, cervix mjukas upp.

Tenta-fokus

Sammanfattning vid förlossning: Progesteron sjunker medan Östrogen, Kortisol, Prostaglandiner och Oxytocin stiger. Progesteron håller graviditeten; östrogen/oxytocin driver kontraktionerna.

Amning: under puerperiet (första 42 dagarna) är östrogen/progesteron lågt. Hud-mot-hud-kontakt frisätter Prolaktin (mjölkproduktion, blockerar GnRH → laktationsamenorré) och Oxytocin (mjölkejektion + uterusinvolution).

Komplikationer under graviditet

• Spontan abort – 30–50 % av befruktade ägg; vanligaste orsaken är kromosomavvikelse hos embryot.
• Mola hydatidosa – genetiskt avvikande graviditet med överskott av paternella kromosomer; hyperplasi av trofoblaster → kraftigt förhöjt hCG.
• Ektopisk graviditet – implantation utanför livmodern (oftast äggledaren); riskfaktorer ärr och adherenser, kan vara livshotande.
• Preeklampsi – bristfällig placentation → trofoblasterna omvandlar inte spiralartärerna → Ischemi och endotelskada → Hypertoni + Proteinuri efter graviditetsvecka 20. Graviditetshypertoni är en följd av samma mekanism.
• Graviditetsdiabetes – katabola hormoner (östrogen, progesteron, kortisol, placentärt GH, prolaktin) ger Insulinresistens; klarar pankreas inte det ökade insulinbehovet uppstår graviditetsdiabetes.

Kopplingar

Relaterat: Basvetenskap 5 Moment 1, Basvetenskap 5, 05 Njure, Modul 5 - Endokrinologi