GnRH

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• GnRH (gonadotropinfrisättande hormon, tidigare LHRH) är ett dekapeptid som bildas i hypotalamus och styr hela HPG-axeln (hypotalamus-hypofys-gonadaxeln).
• Frisätts pulsatilt till portakretsloppet i hypofysstjälken och stimulerar gonadotroferna i adenohypofysen att frisätta LH och FSH.
• Pulsatiliteten är helt avgörande för funktionen — kontinuerlig stimulering stänger av axeln.

Reglering

• GnRH-neuronen har ett ovanligt ursprung: de bildas i luktplakoden och migrerar under fosterlivet till hypotalamus. Utebliven migration ger Kallmanns syndrom med hypogonadotrop hypogonadism och anosmi.
• Kisspeptin (KISS1) från neuron i arcuatuskärnan och preoptiska området är den viktigaste positiva regulatorn och den molekylära “startknappen” för Puberteten.
• KNDy-neuron (kisspeptin, neurokinin B, dynorfin) genererar pulsgeneratorn.
• Hämmande signaler: Prolaktin, leptinbrist (svält, anorexi, hård träning), stress via Kortisol, opioider.
• Negativ feedback från Östrogen, Progesteron, Testosteron och inhibin.

Pulsfrekvensens betydelse

• Låg frekvens (cirka 1 puls/2–3 timmar) gynnar FSH-frisättning.
• Hög frekvens (cirka 1 puls/timme) gynnar LH-frisättning.
• Detta förklarar den fysiologiska växlingen under menstruationscykeln: låg frekvens i tidig follikelfas driver follikelrekrytering, hög frekvens driver LH-toppen.
• Vid PCOS är pulsfrekvensen kroniskt förhöjd → LH/FSH-kvot över 2 → ökad tekacellsproduktion av androgener och utebliven follikelmognad.
• Mitt i cykeln blir feedbacken från östradiol tillfälligt positiv (vid ihållande nivå > 200 pmol/L i över 36 timmar) → LH-topp → Ovulation.

Fysiologisk livscykel

• Aktiv under fosterlivet och de första månaderna (“minipuberteten”).
• Vilande under barndomen genom central hämning.
• Reaktiveras vid puberteten, först nattetid, sedan dygnet runt.
• Hos kvinnor upphör den cykliska funktionen vid Menopaus när follikelreserven är uttömd — utan negativ feedback stiger FSH och LH kraftigt, vilket är den diagnostiska markören.

Farmakologisk användning

• GnRH-agonister (leuprorelin, goserelin, triptorelin, buserelin):
  • Ger initialt en “flare” med ökad LH/FSH och stegring av könshormoner under 1–2 veckor.
  • Därefter nedreglering av receptorerna vid kontinuerlig tillförsel → kemisk kastration.
  • Indikationer: Prostatacancer, Endometrios, Myom, för tidig pubertet, del av IVF-protokoll, könsdysfori.
  • Vid prostatacancer med metastaser måste flare-effekten täckas med en antiandrogen (bikalutamid) i några veckor för att undvika ryggmärgskompression och urinstämma.
• GnRH-antagonister (degarelix, cetrorelix, relugolix):
  • Blockerar receptorn direkt — ingen flare, snabbare effekt.
  • Används vid prostatacancer där snabb testosteronsänkning krävs, och i IVF för att förhindra prematur LH-topp.
• Pulsatil GnRH-behandling med pump kan återställa fertilitet vid hypotalamisk amenorré och Kallmanns syndrom — utnyttjar principen om pulsatilitet.
• Biverkningar av nedreglering: klimakteriebesvär, Osteoporos, nedsatt libido, metabola effekter — “add-back”-terapi kan ges vid längre behandling.

Klinisk diagnostik

• GnRH-stimuleringstest (LHRH-test) skiljer central pubertas praecox (LH stiger) från perifer (ingen stegring).
• Lågt LH/FSH med lågt könshormon = hypogonadotrop (sekundär) hypogonadism — hypotalamus/hypofysproblem.
• Högt LH/FSH med lågt könshormon = hypergonadotrop (primär) hypogonadism — gonadsvikt (t.ex. Klinefelters syndrom, Turners syndrom, menopaus).

Klinisk pärla

Kontinuerlig GnRH-tillförsel gör motsatsen till vad man intuitivt tror — den stänger av axeln genom receptornedreglering. Hela onkologisk och gynekologisk användning av GnRH-agonister bygger på denna paradox.

Tenta-fokus

Låg pulsfrekvens → FSH, hög pulsfrekvens → LH. Kallmanns syndrom = hypogonadotrop hypogonadism plus anosmi på grund av utebliven neuronmigration från luktplakoden. Flare-fenomenet vid agonistbehandling av metastaserad prostatacancer är en klassisk och kliniskt viktig fråga.

Kopplingar

• LH — gonadotropin vars frisättning styrs av hög pulsfrekvens
• FSH — gonadotropin som gynnas av låg pulsfrekvens
• Puberteten — reaktiveringen av axeln via kisspeptin
• PCOS — tillstånd med rubbad pulsfrekvens och förhöjd LH/FSH-kvot
• Prostatacancer — indikation för farmakologisk nedreglering av axeln