Kallmanns syndrom

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Kongenital Hypogonadotrop hypogonadism + Anosmi
Mekanism	Utebliven migration av GnRH-neuron från placoden till hypotalamus
Prevalens	1/8000 män, 1/40 000 kvinnor
Nyckelfynd	Utebliven pubertet, lågt LH/FSH, lågt Testosteron, luktbortfall
Behandling	Könssteroider för pubertet; Gonadotropiner/pulsatil GnRH för fertilitet

Vad är det?

• Kallmanns syndrom är den anosmiska formen av kongenital hypogonadotrop hypogonadism (CHH).
• GnRH-neuronen uppstår embryologiskt i näsplacoden och migrerar tillsammans med luktnervens axoner genom lamina cribrosa till hypotalamus. Vid Kallmann stannar både luktnerv och GnRH-neuron på vägen.
• Resultat: hypotalamus saknar GnRH-pulsgenerator → ingen LH/FSH-frisättning → gonaderna stimuleras aldrig.

Genetik

Gen	Nedärvning	Särdrag
ANOS1 (KAL1, anosmin-1)	X-bunden recessiv	Njuragenesi, spegelrörelser (synkinesi)
FGFR1 / FGF8	Autosomalt dominant, ofulländad penetrans	Läpp-/gomspalt, tandagenesi
PROKR2 / PROK2	Oligogen	Variabel fenotyp
CHD7	AD	Överlappar CHARGE-syndrom

• Oligogen nedärvning är vanlig — flera varianter samverkar, vilket förklarar familjer med olika svårighetsgrad.

Symtom och kliniska fynd

• Pojkar: utebliven pubertet vid 14 års ålder, testikelvolym < 4 ml, mikropenis, Kryptorkism (talar för prenatal gonadotropinbrist).
• Flickor: Primär amenorré, utebliven telarke.
• Båda: eunuckoida kroppsproportioner (armspann > längd + 5 cm), försenad epifysslutning, låg bentäthet, sparsam kroppsbehåring, gynekomasti hos män.
• Anosmi eller hyposmi — patienten är ofta omedveten om det, måste testas aktivt.
• Associerade fynd: unilateral njuragenesi, synkinesi, hörselnedsättning, läppspalt.

Diagnostik

• Basala prover: lågt eller olämpligt normalt LH och FSH vid lågt Testosteron (< 3 nmol/L) eller lågt Östradiol — nyckelkombinationen.
• Uteslut annan hypofyssvikt: Prolaktin, TSH/fT4, IGF-1, Kortisol kl. 08.
• Formellt lukttest (t.ex. Sniffin’ Sticks / UPSIT).
• MRT hypofys/hypotalamus: uteslut tumör; visar ofta aplastiska/hypoplastiska bulbi olfactorii — närmast patognomont.
• Skelettålder (röntgen vänster hand) — kraftigt eftersläpande.
• Genetisk panel vid familjär förekomst eller inför fertilitetsrådgivning.

Differentialdiagnoser

Tillstånd	Skillnad
Konstitutionellt försenad pubertet	Vanligaste orsaken; pubertet kommer spontant, ofta hereditet, normalt luktsinne
Klinefelters syndrom	HYPERgonadotrop — högt LH/FSH, små hårda testiklar, 47,XXY
Turners syndrom	Hypergonadotrop hos flicka, kortvuxenhet, 45,X
Funktionell hypotalamisk amenorré	Förvärvad; lågvikt, träning, stress
Hyperprolaktinemi	Högt prolaktin hämmar GnRH

Behandling

• Pubertetsinduktion: Testosteron i långsamt upptrappad dos hos pojkar; låg dos Östradiol med senare gestagentillägg hos flickor — efterlikna normal pubertetstakt för att skydda slutlängd och psykosocial utveckling.
• Underhåll: livslång substitution; följ bentäthet med DXA.
• Fertilitet: könssteroider ger INTE spermatogenes. Använd hCG (LH-analog) + FSH, eller pulsatil GnRH via pump. Spermatogenes tar 6–24 månader; ca 75–80 % uppnår spermier i ejakulatet.
• Prognostiskt sämre om kryptorkism och mycket små testiklar från början.

Klinisk pärla

Fråga alltid en tonåring med utebliven pubertet om han eller hon kan känna lukten av kaffe eller parfym — anosmi är gratis diagnostik och skiljer Kallmann från konstitutionellt försenad pubertet.

Tenta-fokus

Hypogonadotrop (lågt LH/FSH) = problemet sitter i hypotalamus/hypofys. Hypergonadotrop (högt LH/FSH) = problemet sitter i gonaden. Kallmann är hypogonadotrop med anosmi. Cirka 10–15 % får spontan reversering av sin CHH i vuxen ålder — utvärdera därför behovet av fortsatt substitution genom ett kort behandlingsuppehåll.

Kopplingar

• GnRH — hormonet som saknar pulsgenerator
• Hypotalamus-hypofys-gonadaxeln — den svikande axeln
• Klinefelters syndrom — hypergonadotrop differentialdiagnos
• Anosmi — den definierande associationen
• Kryptorkism — tecken på prenatal gonadotropinbrist
• Puberteten — den process som uteblir