Mikrosatellitinstabilitet

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Molekylär tumörfenotyp — hypermutabilitet i repetitiva DNA-sekvenser
Förkortning	MSI (MSI-high, MSI-H)
Orsak	Defekt Mismatch repair (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
Förekomst	15 % av Kolorektalcancer, 20–30 % av Endometriecancer
Diagnostik	Immunhistokemi för MMR-proteiner och/eller PCR-baserad MSI-analys
Terapeutisk konsekvens	Utmärkt svar på Immunterapi med PD-1-hämmare

Vad är det?

• Mikrosatelliter är korta repetitiva DNA-sekvenser (1–6 baspar upprepade 10–60 gånger) som är spridda över hela genomet. Under replikation “halkar” polymeraset lätt i dessa regioner och skapar insertions- och deletionsslingor.
• Normalt korrigeras felen av Mismatch repair-systemet. När MMR är defekt ackumuleras fel, och mikrosatelliternas längd varierar mellan tumör och normalvävnad — det är detta som kallas mikrosatellitinstabilitet.

Mekanism

• MMR-systemet består av heterodimerer: MSH2-MSH6 känner igen felparningen, MLH1-PMS2 rekryterar exonukleas som klipper bort felet, varefter polymeras δ syntetiserar om strängen.
• Förlust av ett protein destabiliserar partnern — därför faller MSH2 och MSH6 respektive MLH1 och PMS2 ofta bort parvis vid immunhistokemi.
• Konsekvensen blir en mutationsbörda på 10–100 gånger det normala, med förskjutna läsramar i gener som innehåller kodande mikrosatelliter (TGFBR2, BAX, MSH3).
• Frameshiftmutationer ger neoantigen — nya, kroppsfrämmande peptidsekvenser som presenteras på MHC klass I och gör tumören synlig för immunförsvaret.

Orsaker

Orsak	Andel	Kännetecken
Sporadisk MLH1-promotorhypermetylering	ca 80 % av MSI-tumörer	Ofta BRAF V600E-mutation, äldre kvinnor, högersidig koloncancer
Lynchs syndrom (HNPCC)	ca 20 % av MSI-tumörer, 3 % av all kolorektalcancer	Ärftlig heterozygot MMR-mutation, autosomalt dominant, ung debut
Konstitutionell MMR-brist	Mycket sällsynt	Bialleliskt bortfall, barncancersyndrom

Klinisk och patologisk bild

• MSI-tumörer i kolon sitter oftast proximalt (höger kolon), är dåligt differentierade, mucinösa eller medullära och har rikliga tumörinfiltrerande lymfocyter.
• Trots aggressivt histologiskt utseende har MSI-H stadium II-tumörer bättre prognos än mikrosatellitstabila.
• Lynchs syndrom ger även ökad risk för endometrie-, ovarial-, ventrikel-, urotelial- och tunntarmscancer samt talgkörteltumörer (Muir-Torre).

Diagnostik

• Immunhistokemi för MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2 är förstahandsmetod — bortfall av färgning i tumörceller med bevarad färgning i omgivande stroma (intern kontroll).
• PCR-baserad MSI-analys jämför fem mononukleotidmarkörer (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, MONO-27) i tumör mot normalvävnad. Instabilitet i ≥2 markörer = MSI-high.
• Vid MLH1-bortfall görs reflextestning för BRAF V600E och MLH1-metylering för att skilja sporadisk form från Lynch.
• Universell screening av all nydiagnostiserad kolorektal- och endometriecancer rekommenderas i Sverige.

Terapeutisk betydelse

• MSI-H-tumörer har hög neoantigenbörda och massiv T-cellsinfiltration men uttrycker samtidigt PD-L1 som bromsar svaret. PD-1-hämmare (Pembrolizumab, nivolumab) lyfter bromsen och ger objektivt svar hos 40–50 % med ofta långvarig remission.
• Pembrolizumab är godkänt tumöragnostiskt för MSI-H/dMMR-tumörer oavsett organ — det första godkännandet i sitt slag.
• MSI-H stadium II-koloncancer har så god prognos att adjuvant 5-fluorouracil i monoterapi inte ger nytta och kan vara skadlig.
• Vid Lynchs syndrom: koloskopi vartannat år från 25 års ålder, ASA i profylaktiskt syfte samt övervägande av riskreducerande hysterektomi.

Klinisk pärla

MSI-status ska bestämmas på alla patienter med kolorektalcancer — det påverkar tre saker samtidigt: prognosbedömning, val av adjuvant cytostatika och möjligheten till immunterapi, plus att det identifierar familjer med Lynchs syndrom.

Tenta-fokus

MSI-H betyder defekt DNA-reparation, inte defekt proliferation. Kom ihåg logiken: fler mutationer → fler neoantigen → mer immunsvar → bättre effekt av checkpointhämmare. BRAF V600E talar för sporadisk MLH1-metylering och emot Lynchs syndrom.

Kopplingar

• Mismatch repair — det defekta reparationssystemet
• Lynchs syndrom — ärftlig orsak
• Kolorektalcancer — vanligaste tumörformen med MSI
• PD-1-hämmare — behandling som utnyttjar fenotypen
• Neoantigen — förklaringen till immunterapisvaret